非酒精性脂肪性肝炎（NASH，現(xiàn)更名為代謝相關(guān)脂肪性肝炎MASH）長(zhǎng)期以來(lái)被醫(yī)藥界稱為藥物研發(fā)的“墳?zāi)埂?，擁有巨大的未被滿足的臨床需求。2024年3月，美國(guó)FDA批準(zhǔn)Madrigal公司的瑞色替羅（Resmetirom，商品名Rezdiffra）上市，成為全球首款也是目前唯一一款獲批用于治療伴有肝纖維化的MASH成人患者的藥物。
瑞色替羅 Resmetirom
CAS No.:920509-32-6
CATO貨號(hào):C4X-29127
作為一款高選擇性的甲狀腺激素受體β（THR-β）激動(dòng)劑，瑞色替羅的成功上市，不僅打破了自1980年該疾病首次被描述以來(lái)，MASH領(lǐng)域長(zhǎng)達(dá)44年無(wú)獲批治療藥物的僵局，更點(diǎn)燃了全球數(shù)百億美元級(jí)市場(chǎng)的熱情。
根據(jù)市場(chǎng)研究數(shù)據(jù)，全球MASH治療市場(chǎng)2024年約為78.7億美元，預(yù)計(jì)到2033年將達(dá)到317.6億美元；中國(guó)市場(chǎng)從2020年的7億元人民幣，預(yù)計(jì)到2030年將增長(zhǎng)至355億元人民幣，復(fù)合年增長(zhǎng)率高達(dá)61.4%。
在中國(guó)，瑞色替羅目前尚未獲批上市。不過(guò)，中國(guó)生物制藥、歌禮制藥、眾生藥業(yè)、海思科等本土企業(yè)正積極布局這一領(lǐng)域，已有多個(gè)THR-β激動(dòng)劑和PPAR激動(dòng)劑等創(chuàng)新藥進(jìn)入臨床II期或III期研究，預(yù)計(jì)未來(lái)2-3年將陸續(xù)申報(bào)上市。對(duì)于國(guó)內(nèi)制藥企業(yè)而言，無(wú)論是創(chuàng)新藥研發(fā)還是仿制藥開發(fā)，都面臨著巨大市場(chǎng)機(jī)遇，但該藥物獨(dú)特的化學(xué)結(jié)構(gòu)帶來(lái)的雜質(zhì)控制難題同樣不容小覷。
特定官能團(tuán)引發(fā)的“雜質(zhì)危機(jī)”
瑞色替羅的化學(xué)名稱涉及復(fù)雜的芳香環(huán)系統(tǒng)，其核心結(jié)構(gòu)包含噠嗪酮環(huán)（pyridazinone）、氰基苯酚及鹵代結(jié)構(gòu)。與常規(guī)小分子藥物相比，這些特定的官能團(tuán)在合成與儲(chǔ)存過(guò)程中引入了特殊的雜質(zhì)譜系風(fēng)險(xiǎn)。
1. 關(guān)鍵官能團(tuán)的穩(wěn)定性
氰基在長(zhǎng)期儲(chǔ)存或不當(dāng)條件下可能發(fā)生緩慢水解，生成酰胺或羧酸類降解雜質(zhì)。雖然三嗪環(huán)上的氰基相對(duì)穩(wěn)定，但高靈敏度檢測(cè)方法仍是必需的，尤其是在加速穩(wěn)定性試驗(yàn)中。
2. 基因毒性雜質(zhì)（GTI）防控
合成過(guò)程可能引入具有警示結(jié)構(gòu)的中間體或副產(chǎn)物：
根據(jù)ICH M7，這些雜質(zhì)若超過(guò)閾值（通常≤1.5 μg/日），將影響藥品注冊(cè)。企業(yè)必須建立完整的雜質(zhì)譜研究和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估體系。
3. 金屬催化劑殘留
合成涉及鈀催化偶聯(lián)反應(yīng)，金屬絡(luò)合物雜質(zhì)不僅難以去除，還可能干擾色譜分析，對(duì)ICP-MS檢測(cè)和純化工藝提出更高要求。
CATO：為MASH藥物研發(fā)提供堅(jiān)實(shí)助力
隨著中國(guó)加入 ICH 體系，CDE 對(duì)新藥及仿制藥雜質(zhì)研究的技術(shù)要求已全面與國(guó)際接軌。然而，對(duì)于瑞色替羅這一全新的 First-in-Class 品種而言，尚無(wú)成熟的藥典標(biāo)準(zhǔn)可供參考，研發(fā)企業(yè)在工藝探索和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立過(guò)程中，往往面臨雜質(zhì)來(lái)源不清、控制策略不明等問(wèn)題，猶如在迷霧中航行。
正是在這樣的背景下，針對(duì)瑞色替羅研發(fā)過(guò)程中所面臨的復(fù)雜雜質(zhì)挑戰(zhàn)，CATO 依托雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)品領(lǐng)域的技術(shù)積累與研發(fā)實(shí)力，完成了瑞色替羅(Resmetirom)系統(tǒng)性的雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)品開發(fā)，為國(guó)內(nèi)首批布局瑞色替羅的企業(yè)提供關(guān)鍵、可靠的技術(shù)支持。