非酒精性脂肪性肝炎（NASH，現(xiàn)更名為代謝相關(guān)脂肪性肝炎MASH）長期以來被醫(yī)藥界稱為藥物研發(fā)的“墳?zāi)埂?，擁有巨大的未被滿足的臨床需求。2024年3月，美國FDA批準Madrigal公司的瑞色替羅（Resmetirom，商品名Rezdiffra）上市，成為全球首款也是目前唯一一款獲批用于治療伴有肝纖維化的MASH成人患者的藥物。
瑞色替羅 Resmetirom
CAS No.:920509-32-6
CATO貨號:C4X-29127
作為一款高選擇性的甲狀腺激素受體β（THR-β）激動劑，瑞色替羅的成功上市，不僅打破了自1980年該疾病首次被描述以來，MASH領(lǐng)域長達44年無獲批治療藥物的僵局，更點燃了全球數(shù)百億美元級市場的熱情。
根據(jù)市場研究數(shù)據(jù)，全球MASH治療市場2024年約為78.7億美元，預(yù)計到2033年將達到317.6億美元；中國市場從2020年的7億元人民幣，預(yù)計到2030年將增長至355億元人民幣，復(fù)合年增長率高達61.4%。
在中國，瑞色替羅目前尚未獲批上市。不過，中國生物制藥、歌禮制藥、眾生藥業(yè)、海思科等本土企業(yè)正積極布局這一領(lǐng)域，已有多個THR-β激動劑和PPAR激動劑等創(chuàng)新藥進入臨床II期或III期研究，預(yù)計未來2-3年將陸續(xù)申報上市。對于國內(nèi)制藥企業(yè)而言，無論是創(chuàng)新藥研發(fā)還是仿制藥開發(fā)，都面臨著巨大市場機遇，但該藥物獨特的化學結(jié)構(gòu)帶來的雜質(zhì)控制難題同樣不容小覷。
瑞色替羅的化學名稱涉及復(fù)雜的芳香環(huán)系統(tǒng)，其核心結(jié)構(gòu)包含噠嗪酮環(huán)（pyridazinone）、氰基苯酚及鹵代結(jié)構(gòu)。與常規(guī)小分子藥物相比，這些特定的官能團在合成與儲存過程中引入了特殊的雜質(zhì)譜系風險。
1. 關(guān)鍵官能團的穩(wěn)定性
氰基在長期儲存或不當條件下可能發(fā)生緩慢水解，生成酰胺或羧酸類降解雜質(zhì)。雖然三嗪環(huán)上的氰基相對穩(wěn)定，但高靈敏度檢測方法仍是必需的，尤其是在加速穩(wěn)定性試驗中。
2. 基因毒性雜質(zhì)（GTI）防控
合成過程可能引入具有警示結(jié)構(gòu)的中間體或副產(chǎn)物：
根據(jù)ICH M7，這些雜質(zhì)若超過閾值（通常≤1.5 μg/日），將影響藥品注冊。企業(yè)必須建立完整的雜質(zhì)譜研究和風險評估體系。
3. 金屬催化劑殘留
合成涉及鈀催化偶聯(lián)反應(yīng)，金屬絡(luò)合物雜質(zhì)不僅難以去除，還可能干擾色譜分析，對ICP-MS檢測和純化工藝提出更高要求。
隨著中國加入 ICH 體系，CDE 對新藥及仿制藥雜質(zhì)研究的技術(shù)要求已全面與國際接軌。然而，對于瑞色替羅這一全新的 First-in-Class 品種而言，尚無成熟的藥典標準可供參考，研發(fā)企業(yè)在工藝探索和質(zhì)量標準建立過程中，往往面臨雜質(zhì)來源不清、控制策略不明等問題，猶如在迷霧中航行。
正是在這樣的背景下，針對瑞色替羅研發(fā)過程中所面臨的復(fù)雜雜質(zhì)挑戰(zhàn)，CATO 依托雜質(zhì)標準品領(lǐng)域的技術(shù)積累與研發(fā)實力，完成了瑞色替羅(Resmetirom)系統(tǒng)性的雜質(zhì)標準品開發(fā)，為國內(nèi)首批布局瑞色替羅的企業(yè)提供關(guān)鍵、可靠的技術(shù)支持。