慢性腎臟病相關(guān)性瘙癢（CKD-aP）是困擾血液透析患者最常見且最具臨床挑戰(zhàn)的并發(fā)癥之一。我國(guó)血液透析患者總體瘙癢發(fā)生率約52%，其中中重度瘙癢患者數(shù)量約36萬人。瘙癢常表現(xiàn)為全身性、持續(xù)性發(fā)作，夜間加重，嚴(yán)重影響睡眠和生活質(zhì)量，并與抑郁、焦慮及死亡率升高密切相關(guān)。

地非法林醋酸鹽（Difelikefalin acetate，CAS：1024829-44-4）是由Cara Therapeutics研發(fā)的First-in-Class外周選擇性κ阿片受體（KOR）激動(dòng)劑類多肽藥物，專門用于治療接受血液透析的成人慢性腎臟病相關(guān)性中重度瘙癢。2021年起陸續(xù)在美國(guó)、歐洲和日本獲批，2026年4月17日獲中國(guó)NMPA批準(zhǔn)上市，商品名為可沛維?（KORSUVA?）。截至當(dāng)前，該藥物已在中國(guó)、美國(guó)、日本、歐盟、英國(guó)、加拿大、瑞士、新加坡和澳大利亞等主要國(guó)家和地區(qū)獲批上市。

物化性質(zhì)概覽

地非法林游離堿的CAS號(hào)為1024828-77-0，醋酸鹽形式為1024829-44-4。作為合成四肽酰胺，其結(jié)構(gòu)中包含4-氨基哌啶-4-羧酸、D-賴氨酸、D-亮氨酸及兩個(gè)D-苯丙氨酸等基本單元。以下為關(guān)鍵理化參數(shù)匯總：

DIFELIKEFALIN醋酸鹽化學(xué)結(jié)構(gòu)式

地非法林屬于強(qiáng)親水性多肽，這一結(jié)構(gòu)特征使其幾乎不能穿越血腦屏障進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS） ，從而區(qū)別于具有中樞活性的KOR激動(dòng)劑（如納呋拉啡）。在體外實(shí)驗(yàn)中，該化合物可在DMSO中溶解，部分情況下也可溶于水、乙醇或DMF。

作用機(jī)制與靶點(diǎn)

地非法林是一種高選擇性外周κ阿片受體（KOR）激動(dòng)劑。其止癢機(jī)制通過雙重途徑實(shí)現(xiàn)：一方面，地非法林激活外周感覺神經(jīng)元上的KOR，抑制瘙癢信號(hào)向中樞的傳導(dǎo)；另一方面，激活外周免疫細(xì)胞上的KOR，發(fā)揮抗炎作用并減少促瘙癢介質(zhì)的釋放。

與中樞性KOR激動(dòng)劑不同，地非法林的親水性多肽結(jié)構(gòu)使其難以穿過血腦屏障，因此不產(chǎn)生中樞KOR激動(dòng)劑常見的致幻、鎮(zhèn)靜等副作用。同時(shí)，該藥物不作用于μ阿片受體，無成癮風(fēng)險(xiǎn)，不屬于受管制藥品。

值得一提的是，2026年發(fā)表于 Nature Communications 的一項(xiàng)研究指出，地非法林作為一種平衡型激動(dòng)劑，同時(shí)激活G蛋白通路和β-arrestin通路，后者可能與部分不良反應(yīng)相關(guān)?；谶@一發(fā)現(xiàn)，科研人員正在設(shè)計(jì)偏向性G蛋白通路的KOR激動(dòng)劑，以進(jìn)一步優(yōu)化安全性與療效平衡。

研究歷程

地非法林的研發(fā)可追溯至21世紀(jì)初。Cara Therapeutics圍繞外周限制性KOR激動(dòng)劑的概念進(jìn)行了系統(tǒng)的藥物設(shè)計(jì)與篩選。原研方的化合物專利（WO2008057608A8）已在中國(guó)、美國(guó)、日本、歐洲等多個(gè)國(guó)家或地區(qū)獲得授權(quán)，中國(guó)專利到期時(shí)間為2027年11月13日。

2021年8月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)地非法林注射液上市，成為全球首個(gè)獲批用于治療血液透析成人患者CKD-aP的藥物。此后相繼在歐盟、日本等地獲批。

中國(guó)的臨床開發(fā)之路同樣扎實(shí)：一項(xiàng)在中國(guó)35個(gè)中心開展的關(guān)鍵性III期研究（KOR-CHINA-301）顯示出與全球注冊(cè)研究一致的療效和安全性。2026年4月，中國(guó)NMPA正式批準(zhǔn)醋酸地非法林注射液上市，由維健醫(yī)藥全資子公司浙江醫(yī)學(xué)科技開發(fā)有限公司申報(bào)。此前，維健醫(yī)藥已于2022年12月與Vifor Fresenius Medical Care Renal Pharma簽署了該產(chǎn)品在中國(guó)的長(zhǎng)期獨(dú)家許可協(xié)議。

在機(jī)制探索方面，2022年發(fā)表于 Pharmacological Research 的研究揭示了地非法林的利尿和血壓效應(yīng)通過中樞KOR通路介導(dǎo)，而其鈉鉀潴留效應(yīng)則通過外周KOR通路實(shí)現(xiàn)，為理解這一臨床藥物的全面藥理作用提供了重要視角。

制備方法與路線

醋酸地非法林的制備主要包含固相合成法和液相合成法兩大技術(shù)路徑。

固相合成法

以2-氯代三苯基氯樹脂為載體，以DIC/HOBt為縮合劑，用25%哌啶對(duì)Fmoc保護(hù)基進(jìn)行脫保護(hù)。按照N-Boc-氨基-(4-N-Fmoc-哌啶基)-羧酸、Fmoc-D-Lys(Dde)-OH、Fmoc-D-Leu-OH、Fmoc-D-Phe-OH、Boc-D-Phe-OH的順序依次偶聯(lián)，得到肽樹脂。肽鏈延長(zhǎng)完成后，以水合肼除去Dde保護(hù)基。肽樹脂收縮后用TFA/TIS/H?O裂解，裂解液經(jīng)乙醚沉降后獲得粗肽，再經(jīng)制備液相純化得到醋酸地非法林。

液相合成法

液相路線采用分段合成策略：①先將Boc-D-Phe-OH與H-Phe-OH偶聯(lián)得到Boc-D-Phe-D-Phe-OH二肽片段；②再通過多步偶聯(lián)和脫保護(hù)獲得帶保護(hù)的三肽片段NH?-D-Leu-D-Lys(Boc)-N-Boc-氨基-(4-哌啶基)-羧酸甲酯；③將二肽片段與三肽片段進(jìn)行液相偶聯(lián)，得到全保護(hù)肽酰胺主鏈，隨后堿水解甲酯、酸解脫除Boc保護(hù)基得到粗肽，再經(jīng)制備液相純化制得醋酸地非法林。

近年來，工藝優(yōu)化方面的創(chuàng)新也值得關(guān)注。2024年中肽生化申請(qǐng)了一種綠色化學(xué)合成方法專利，使用2-Me-THF/DMSO或DOL/DMSO混合溶劑替代傳統(tǒng)DMF，在固相合成中無需使用DMF，實(shí)現(xiàn)了環(huán)境友好型制備。2026年百諾醫(yī)藥則針對(duì)注射液制備工藝，提出階梯式升溫滅菌方法，通過均勻受熱縮短產(chǎn)品受熱時(shí)間，有效減少了產(chǎn)品降解。

適應(yīng)癥與臨床定位

地非法林目前在全球主要市場(chǎng)的獲批適應(yīng)癥均為：用于治療接受血液透析的成人慢性腎臟病相關(guān)性中度至重度瘙癢（CKD-aP） 。

臨床療效數(shù)據(jù)

全球III期關(guān)鍵研究KALM-1與KALM-2的匯總分析（n=851）顯示：地非法林0.5 μg/kg靜脈注射12周后，主要終點(diǎn)WI-NRS≥3分改善率達(dá)到51.1%，顯著優(yōu)于安慰劑組的35.2%（P<0.001），且療效最早于第1周即出現(xiàn)顯著差異，并持續(xù)至52周開放延伸期。

此外，臨床數(shù)據(jù)還顯示：第12周時(shí)74%的患者瘙癢癥狀得到極大改善，66%的患者睡眠質(zhì)量顯著改善，63%在情緒、社交及搔抓行為方面實(shí)現(xiàn)顯著改善。

給藥方式

地非法林的給藥方式具有特殊的臨床便利性：在每次血液透析結(jié)束時(shí)，通過靜脈推注至透析環(huán)路的靜脈管路中給藥，劑量為0.5 μg/kg，每周3次。無需患者自行服藥，一年依從治療率超過98%。這種給藥模式有效解決了血液透析患者高口服片劑負(fù)荷帶來的長(zhǎng)期依從性問題。

指南推薦地位

目前已有十余部國(guó)內(nèi)外權(quán)威指南共識(shí)推薦地非法林注射液用于治療中度至重度CKD-aP。2025年發(fā)布的《接受血液透析的慢性腎病患者相關(guān)的瘙癢診療路徑》推薦地非法林注射液作為中度至重度CKD-aP的一線治療藥物。

與同類藥物的比較

2025年發(fā)表于 Clinical Kidney Journal（IF>10）的網(wǎng)絡(luò)薈萃分析納入了10項(xiàng)RCT、2483例患者。結(jié)果顯示，地非法林0.25-0.5 μg/kg與納呋拉啡2.5-5 μg均可顯著減輕瘙癢強(qiáng)度。但兩者在安全性上存在顯著差異：地非法林作為外周限制性KOR激動(dòng)劑，中樞副作用極少；納呋拉啡為中樞性KOR激動(dòng)劑，失眠是其最常見不良事件。

對(duì)于既往用過納呋拉啡的中度至重度CKD-aP患者，換用地非法林4周后，瘙癢癥狀繼續(xù)得到顯著改善（WI-NRS評(píng)分較基線繼續(xù)下降1.49分），為臨床轉(zhuǎn)換治療提供了循證支持。

上下游產(chǎn)業(yè)鏈

地非法林醋酸鹽的產(chǎn)業(yè)鏈涵蓋從原料藥制備到制劑商業(yè)化的完整體系。

上游主要包括氨基酸單體（D-苯丙氨酸、D-亮氨酸、D-賴氨酸等）、固相合成樹脂（如2-氯代三苯基氯樹脂）、縮合試劑（DIC、HOBt）以及各類保護(hù)基試劑和色譜純化介質(zhì)。其中，D-構(gòu)型氨基酸是合成的關(guān)鍵起始物料，其手性純度直接影響終產(chǎn)品的質(zhì)量。

中游為原料藥合成與制劑生產(chǎn)，涉及固相或液相多肽合成、裂解、純化和轉(zhuǎn)鹽等多個(gè)工藝步驟。近年來綠色合成工藝的推廣，使生產(chǎn)過程的環(huán)保性得到提升。

下游為商業(yè)化推廣與臨床應(yīng)用。全球權(quán)益格局方面，歐美市場(chǎng)由Vifor Fresenius Medical Care Renal Pharma負(fù)責(zé)商業(yè)化；中國(guó)市場(chǎng)由維健醫(yī)藥（Winhealth）獲得長(zhǎng)期獨(dú)家許可。值得關(guān)注的是，國(guó)內(nèi)CKD-aP治療領(lǐng)域正處于快速拓展期，多個(gè)本土藥企的KOR激動(dòng)劑產(chǎn)品處于臨床開發(fā)階段，顯示出該靶點(diǎn)領(lǐng)域的研發(fā)熱度。

行業(yè)前景

據(jù)市場(chǎng)研究機(jī)構(gòu)預(yù)測(cè)，地非法林相關(guān)市場(chǎng)2025-2035年間的復(fù)合年增長(zhǎng)率（CAGR）預(yù)計(jì)達(dá)8.1%，增長(zhǎng)動(dòng)力來自慢性腎臟病發(fā)病率的持續(xù)上升以及CKD-aP治療領(lǐng)域長(zhǎng)期存在的未滿足臨床需求。

從競(jìng)爭(zhēng)格局看，CKD-aP治療領(lǐng)域的主要探索方向包括：外周KOR激動(dòng)劑（如地非法林及其后續(xù)迭代產(chǎn)品）、中樞KOR激動(dòng)劑（如納呋拉啡），以及IL-4Rα單抗（dupilumab）和IL-31受體拮抗劑（nemolizumab）等不同機(jī)制的療法，各自靶向不同的致病通路。

面向未來，地非法林的適應(yīng)癥拓展也是值得關(guān)注的方向。目前針對(duì)慢性結(jié)節(jié)性癢疹、特應(yīng)性皮炎相關(guān)瘙癢等皮膚病瘙癢的研究正在推進(jìn)中。此外，隨著多肽藥物遞送技術(shù)的不斷進(jìn)步，地非法林口服劑型的開發(fā)（如GW863片）也進(jìn)入了臨床研究階段，有望打破當(dāng)前靜脈給藥的使用場(chǎng)景限制，進(jìn)一步拓寬市場(chǎng)空間。

FAQ（常見問題解答）

Q1：地非法林與地非法林醋酸鹽是什么關(guān)系？

地非法林（游離堿，CAS 1024828-77-0）是活性藥物成分，地非法林醋酸鹽（CAS 1024829-44-4）是其在制劑中常用的鹽形式，醋酸鹽形式具有更好的穩(wěn)定性和溶解性。兩者在藥理活性上等效。

地非法林化學(xué)結(jié)構(gòu)式

Q2：地非法林為什么不會(huì)引起成癮？

阿片類藥物的成癮性主要與中樞μ阿片受體（MOR）的激活相關(guān)。地非法林選擇性作用于κ阿片受體（KOR），不作用于μ受體；更重要的是，其親水性多肽結(jié)構(gòu)使其幾乎不透過血腦屏障進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，因此不存在中樞性阿片類藥物的成癮風(fēng)險(xiǎn)，也不屬于受管制藥品。

Q3：地非法林與納呋拉啡的主要區(qū)別是什么？

兩者的核心區(qū)別在于作用部位：地非法林是外周限制性KOR激動(dòng)劑，難以進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，中樞副作用極少；納呋拉啡是中樞性KOR激動(dòng)劑，能夠進(jìn)入大腦發(fā)揮藥效，但失眠是其最常見的不良事件。臨床數(shù)據(jù)表明，納呋拉啡治療后效果不佳的患者換用地非法林，瘙癢癥狀仍可獲得進(jìn)一步改善。

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