DMXAA（2,5-己酮可可堿），全稱5,6-二甲基呫噸酮-4-乙酸，又名Vadimezan或ASA-404，CAS號(hào)117570-53-3（Biochempartner, BCP01949），是一種小分子黃酮類化合物，分子式C??H??O?，分子量282.29。它最早由新西蘭奧克蘭癌癥研究中心從黃酮乙酸（FAA）的結(jié)構(gòu)優(yōu)化中發(fā)展而來(lái)，初衷是尋找更高效的腫瘤血管破壞劑。研究人員在FAA的呫噸酮骨架上引入兩個(gè)甲基取代基后，發(fā)現(xiàn)新化合物的抗腫瘤活性顯著增強(qiáng)，由此誕生了DMXAA[1]。
在早期的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，DMXAA表現(xiàn)令人振奮：它能迅速破壞腫瘤內(nèi)部血管結(jié)構(gòu)，誘導(dǎo)腫瘤組織出血性壞死，并激活固有免疫應(yīng)答。然而，隨后的III期臨床試驗(yàn)卻未能重復(fù)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的結(jié)果，這一"轉(zhuǎn)化斷層"后來(lái)被揭示與種屬差異密切相關(guān)——DMXAA只能激活小鼠STING蛋白，無(wú)法有效激活人源STING[2]。這一發(fā)現(xiàn)雖然終結(jié)了DMXAA作為抗腫瘤藥物的臨床之路，卻意外開(kāi)啟了STING信號(hào)通路研究的新篇章，使DMXAA成為免疫學(xué)研究中不可或缺的工具分子。
物化性質(zhì)與核心參數(shù)
DMXAA屬于氧雜蒽酮類化合物，常溫下為淺棕色固體粉末。其核心物化參數(shù)如下：
制備方法與合成路線
DMXAA的合成經(jīng)歷了從低效到高效的迭代改進(jìn)。
經(jīng)典六步法。 早期路線以2,3-二甲基苯胺為起始原料，經(jīng)異亞硝基乙酰苯胺中間體的多步反應(yīng)構(gòu)建呫噸酮骨架，總收率僅約11%[1]。該路線步驟長(zhǎng)、收率低，且異亞硝基乙酰苯胺的生成涉及非均相反應(yīng)，重現(xiàn)性不佳。
改進(jìn)路線。 Atwell等人開(kāi)發(fā)了以3,4-二甲基苯甲酸為原料的替代路線：先對(duì)3,4-二甲基苯甲酸進(jìn)行硝化，通過(guò)結(jié)晶分離獲得關(guān)鍵異構(gòu)體3,4-二甲基鄰氨基苯甲酸，再經(jīng)縮合關(guān)環(huán)得到DMXAA，總收率提升至22%[1]。
微波輔助三步法。 2018年，Jiang等人報(bào)道了一種高效合成策略：以2,5-二溴-3,4-二甲基苯甲酸和2-羥基苯乙酸為原料，在微波輻照下一步構(gòu)建呫噸酮骨架，全程僅3步，總收率達(dá)到82% [3,6]。該方法大幅縮短了反應(yīng)時(shí)間，是當(dāng)前文獻(xiàn)報(bào)道中最高效的DMXAA合成路線。微波輻照在呫噸酮骨架構(gòu)建步驟中起到關(guān)鍵加速作用，將原本需要數(shù)小時(shí)的關(guān)環(huán)反應(yīng)壓縮至數(shù)十分鐘完成，同時(shí)減少了副產(chǎn)物的生成。
衍生物與后續(xù)發(fā)展
DMXAA的臨床挫折催生了新一代STING激動(dòng)劑的研發(fā)浪潮。
CMA（10-羧甲基-9-吖啶酮）。 與DMXAA類似，CMA也是一種小鼠特異性小分子STING激動(dòng)劑，能激活TBK1-IRF3信號(hào)軸，但同樣無(wú)法激活人源STING。CMA的研究進(jìn)一步證實(shí)了小分子STING激動(dòng)劑的種屬選擇性問(wèn)題。
HHMX。 2024年報(bào)道的DMXAA衍生物HHMX（3-羥基-5-(4-羥基芐基)-4-甲基-9H-呫噸-9-酮）展現(xiàn)出與DMXAA相反的功能——它是人和小鼠STING的有效拮抗劑。HHMX通過(guò)作用于STING下游分子TBK1來(lái)抑制信號(hào)傳導(dǎo)，在SAVI（STING相關(guān)血管?。┬∈竽Ｐ椭斜憩F(xiàn)出治療效果，為STING過(guò)度活化相關(guān)自身炎癥疾病提供了新的治療思路[4]。
DMXAA 及其衍生物 HHMX 在人類和小鼠中的作用機(jī)制編輯
環(huán)二核苷酸類（CDN）。 ADU-S100是進(jìn)入臨床試驗(yàn)的合成CDN類STING激動(dòng)劑，能同時(shí)激活人和小鼠STING。盡管其I期試驗(yàn)完成，但I(xiàn)I期因療效不足而終止。后續(xù)的diABZI類化合物則實(shí)現(xiàn)了靜脈給藥，在抗病毒和抗腫瘤模型中顯示出前景，但低劑量下可能引發(fā)急性呼吸窘迫綜合征的安全性隱患仍需關(guān)注。
工程化人源STING。 Gao等人通過(guò)改造人源STING蛋白中DMXAA結(jié)合口袋的兩個(gè)關(guān)鍵氨基酸殘基，使改造后的hSTING能夠與DMXAA相互作用。這一策略為開(kāi)發(fā)能被人STING識(shí)別的DMXAA類似物提供了結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)[2]。目前，多家制藥企業(yè)正基于DMXAA的骨架結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)新型人源STING激動(dòng)劑，試圖在保留DMXAA血管破壞活性的同時(shí)克服種屬選擇性障礙。
行業(yè)前景與應(yīng)用用途
盡管DMXAA本身未能在臨床取得成功，但它所開(kāi)辟的STING激動(dòng)劑領(lǐng)域已成為腫瘤免疫治療的熱門(mén)方向。截至2025年，已有超過(guò)100種STING激動(dòng)劑處于研發(fā)階段，涵蓋CDN類、小分子類和肽類等多種化學(xué)類型。
在科研領(lǐng)域，DMXAA的應(yīng)用主要集中在以下場(chǎng)景：
● 小鼠腫瘤免疫模型研究。 DMXAA是目前應(yīng)用最廣泛的小鼠STING激動(dòng)劑之一，可用于評(píng)估STING激活對(duì)腫瘤生長(zhǎng)、免疫細(xì)胞浸潤(rùn)和免疫記憶的影響。
● 抗病毒免疫研究。 DMXAA在小鼠模型中對(duì)流感病毒H1N1-PR8具有保護(hù)作用，感染小鼠存活率可從20%提升至60%，是研究STING依賴性抗病毒應(yīng)答的重要工具。
● 疫苗佐劑開(kāi)發(fā)。 DMXAA作為STING激動(dòng)型佐劑，能增強(qiáng)抗原特異性CD8? T細(xì)胞應(yīng)答，在多種小鼠疫苗模型中證實(shí)了佐劑效果。
● 腫瘤微環(huán)境重塑機(jī)制研究。 Biochempartner提供的DMXAA及相關(guān)STING通路工具分子，支持研究人員在血管破壞、免疫細(xì)胞重編程和放化療聯(lián)合策略等方向開(kāi)展深入探索。
從產(chǎn)業(yè)角度看，中國(guó)血管破壞劑市場(chǎng)2025年規(guī)模約4.78億元，同比增長(zhǎng)18.3%，高于抗腫瘤藥物整體增速。隨著STING激動(dòng)劑與免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合療法的臨床推進(jìn)，DMXAA作為工具分子的需求也將持續(xù)增長(zhǎng)。
上下游關(guān)系
DMXAA在cGAS-STING信號(hào)通路中位于STING節(jié)點(diǎn)下游，其激活效應(yīng)依賴于STING-TBK1-IRF3信號(hào)軸的完整傳導(dǎo)。上游環(huán)節(jié)包括cGAS酶和雙鏈DNA感受器，下游效應(yīng)則涉及I型干擾素受體（IFNAR）和JAK-STAT通路的激活。
在化學(xué)供應(yīng)鏈方面，DMXAA的上游原料主要包括3,4-二甲基苯甲酸、2-羥基苯乙酸等芳香族化合物，下游產(chǎn)品為DMXAA對(duì)照品和系列STING研究工具分子。
常見(jiàn)問(wèn)題FAQ
Q：DMXAA為什么在臨床試驗(yàn)中失敗了？
DMXAA的III期臨床失敗與其種屬選擇性直接相關(guān)。DMXAA只能有效激活小鼠STING，對(duì)人源STING的五種主要等位基因變體均無(wú)顯著激活能力。而在臨床開(kāi)發(fā)期間（2000年代至2010年代初），DMXAA主要被當(dāng)作血管破壞劑與化療藥物聯(lián)用，并未與現(xiàn)代免疫療法聯(lián)合，錯(cuò)失了可能的協(xié)同機(jī)會(huì)[2]。
Q：DMXAA可以用于人源細(xì)胞實(shí)驗(yàn)嗎？
DMXAA對(duì)人源STING的激活極弱，不建議在以STING激活為目的的人源細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中使用。但在特定條件下，較高濃度DMXAA可作為人STING的部分激動(dòng)劑，競(jìng)爭(zhēng)性抑制cGAMP的激活效應(yīng)，這一特性可用于研究STING信號(hào)調(diào)控機(jī)制[4]。
Q：DMXAA在小鼠實(shí)驗(yàn)中的推薦給藥方案是什么？
文獻(xiàn)報(bào)道中，DMXAA在小鼠腫瘤模型中的常用劑量為25 mg/kg，腹腔注射或靜脈給藥。給藥后約6-24小時(shí)可觀察到顯著的腫瘤血管破壞和壞死效應(yīng)。建議使用碳酸氫鈉溶液或含DMSO/PEG300/Tween80的復(fù)合溶媒配制。
參考文獻(xiàn)
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