核酸修飾——裸siRNA會被胞外的TLR3/7/8和胞內的RIG1/MDA5，當成入侵核酸會誘發(fā)免疫原性，所以首先需要突破核酸修飾的問題；在這塊，最重要的貢獻來自Alnylam化學家推動的fully 2' modification，即在ribose ring的2號位上用F或Ome修飾就可以顯著降低免疫反應、增加穩(wěn)定性和半衰期。Alnylam第一代修飾的“STC”技術，就是將2'OH全部替換為2'-F和2'-Ome；第二代升級的“ESC”技術，提高了2'-Ome含量，在Passenger的5'端增加2個硫代臨酸酯，因此增加了5-10倍的potency；而最新一代的“ESC+”技術進一步提高了2'-Ome比例的同時在關鍵位保留了2'-F修飾，包括引導鏈的2號位的2'F修飾，ESC+將EC50降低8倍，同時顯著延長了持續(xù)性