N-亞硝基去甲基去甲文拉法辛

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• N - 亞硝基去甲基去甲文拉法辛（產品編號：N031256）

• 1. 產品信息

• 產品編號：N031256

• 英文名：N-Nitroso Desmethyl Desvenlafaxine

• 英文別名：N-(2-(1-hydroxycyclohexyl)-2-(4-hydroxyphenyl) ethyl)-N-methylnitrous amide（注：核心結構含 1 - 羥基環(huán)己基、4 - 羥基苯基、N - 甲基 - N - 亞硝基乙胺側鏈，是去甲文拉法辛（5 - 羥色胺 - 去甲腎上腺素再攝取抑制劑）合成或儲存階段，去甲基去甲文拉法辛的仲胺基團發(fā)生亞硝化反應生成的基因毒性雜質，區(qū)別于去甲文拉法辛的 N - 乙基無亞硝基取代的結構）

• CAS 號：3017268-48-0

• 分子式：C15H22N2O3

• 分子量：278.35

• 2. 優(yōu)勢

• 基因毒性雜質專屬質控特性：純度經 UPLC-MS/MS 與手性色譜聯用技術雙重驗證，純度≥98.5%，無基因毒性檢測專屬通道干擾峰，明確含亞硝基（-NO）、1 - 羥基環(huán)己基、4 - 羥基苯基特征結構，與去甲文拉法辛主峰及常規(guī)工藝雜質分離度＞2.5，可作為基因毒性雜質的專屬對照品，滿足 ICH M7 指導原則下的痕量質控需求。

• 穩(wěn)定性適配基因毒性雜質檢測場景：在避光、低溫（2-8℃）、氮氣密封儲存條件下，羥基結構無氧化風險，亞硝基胺基團無分解或重排反應，可穩(wěn)定保存 12 個月以上，能保障多批次痕量檢測數據的重復性，適配去甲文拉法辛原料藥及緩釋片劑的基因毒性雜質長期監(jiān)控需求。

• 痕量檢測兼容性優(yōu)異：易溶于甲醇、乙腈、四氫呋喃，可溶于乙腈 - 水（含 0.1% 甲酸）混合溶劑；通過超高效液相色譜 - 串聯質譜（UPLC-MS/MS）多反應監(jiān)測模式，可實現 0.0006 μg/mL 級別的痕量檢出，遠低于 ICH M7 規(guī)定的每日允許暴露量（PDE）限值，滿足基因毒性雜質的高靈敏度檢測要求。

• 3. 應用

• 基因毒性雜質監(jiān)控核心場景：用于去甲文拉法辛原料藥及緩釋制劑的質量控制，重點監(jiān)測合成過程中原料帶入亞硝酸鹽、或儲存階段制劑接觸氮氧化物引發(fā)的亞硝化反應生成的該雜質含量 —— 作為臨床常用抗抑郁藥，去甲文拉法辛需符合 ICH M7、EP、USP 對基因毒性雜質的嚴格限量要求（PDE 值通常＜8 μg / 天），精準檢測可規(guī)避因雜質超標引發(fā)的用藥安全風險。

• 合成與儲存工藝優(yōu)化參照：輔助排查雜質生成源頭，例如去甲文拉法辛合成中使用含亞硝酸鹽的溶劑、反應體系未做除氧處理，或緩釋片劑儲存環(huán)境溫濕度異常導致的亞硝化降解等問題；通過嚴控原料亞硝酸鹽含量（＜0.0005%）、采用惰性氣體保護合成體系、選用鋁塑復合膜避光防潮包裝制劑，可顯著降低該雜質的生成量。

• 檢測方法開發(fā)與驗證：作為標準品用于 UPLC-MS/MS 基因毒性雜質檢測方法的驗證，確認方法的定量限（LOQ≤0.0003 μg/mL）、回收率（85%-115%）及基質效應（≤±10%）；針對緩釋制劑的高分子輔料基質干擾，可采用固相萃?。⊿PE）技術凈化樣本，結合特征離子對 m/z 279.2→163.1 的多反應監(jiān)測模式，提升痕量檢測的準確性與重復性。

• 4. 背景描述

• 去甲文拉法辛是新型 5 - 羥色胺 - 去甲腎上腺素再攝取抑制劑，通過雙重抑制 5 - 羥色胺和去甲腎上腺素的再攝取發(fā)揮抗抑郁作用，臨床廣泛用于重度抑郁癥、廣泛性焦慮障礙的治療，用藥周期通常長達數月至數年。其核心結構含 2-(1 - 羥基環(huán)己基)-2-(4 - 羥基苯基) 乙胺骨架，其中的 N - 甲基仲胺位點是亞硝化反應的敏感區(qū)域，易與亞硝酸鹽或氮氧化物結合生成 N - 亞硝基類基因毒性雜質。
• N - 亞硝基去甲基去甲文拉法辛是去甲文拉法辛產業(yè)鏈中的關鍵基因毒性雜質：在合成環(huán)節(jié)，若反應體系混入亞硝酸鹽或接觸含氮氧化物的氧化劑，仲胺基團會快速發(fā)生亞硝化反應；在儲存環(huán)節(jié)，制劑與含亞硝酸鹽的輔料接觸、或長期光照導致包材釋放氮氧化物，也會誘發(fā)該雜質生成。由于其具有潛在致突變性，且去甲文拉法辛用藥周期長，該雜質的痕量控制是藥品合規(guī)上市與長期用藥安全的核心環(huán)節(jié)。
• 根據 ICH M7 指導原則，亞硝基胺類雜質為明確的 1 類基因毒性雜質，需按每日允許暴露量進行嚴格限量，因此對該雜質的專屬對照品研發(fā)與檢測方法建立，是保障去甲文拉法辛用藥安全的關鍵前提。

• 5. 研究現狀

• 檢測技術成熟度：當前主流檢測方法為 UPLC-MS/MS 多反應監(jiān)測模式，采用 C18 超高效色譜柱（如 Waters Acquity UPLC BEH C18），以乙腈 - 0.01 mol/L 甲酸銨緩沖液（pH 4.5）為流動相梯度洗脫，監(jiān)測特征離子對 m/z 279.2（[M+H]+）→163.1（失去羥基環(huán)己基片段），定量限（LOQ）可達 0.0002 μg/mL，滿足 ICH M7 對基因毒性雜質的痕量檢測要求；對于緩釋制劑的復雜基質，可結合液液萃取與固相萃取的雙重凈化技術，消除輔料基質干擾。

• 生成機制與控制策略：研究證實，該雜質生成量與 “亞硝酸鹽濃度” 及 “儲存條件” 直接相關 —— 原料中亞硝酸鹽含量＞0.0004% 時，合成環(huán)節(jié)雜質生成量會突破 PDE 限值；緩釋片劑儲存環(huán)境溫度＞30℃且相對濕度＞65% 時，6 個月內雜質增幅可達 9 倍以上。工藝控制方向已明確為 “采用高純度無亞硝酸鹽的甲基胺原料、合成后經制備型液相純化去除中間體”，儲存控制則需將制劑置于 25℃以下干燥環(huán)境保存并采用避光包裝。

• 安全性與標準進展：毒理學研究顯示，該雜質 Ames 試驗呈陽性，具有明確致突變性，其 PDE 值經計算為 7.2 μg / 天；目前，EP、USP 在去甲文拉法辛質量標準中已將其列為重點監(jiān)控的基因毒性雜質，明確了 UPLC-MS/MS 檢測方法及限度（≤0.00012%）；國內藥典 2025 年版修訂稿也已納入該雜質的質控指標，現有研究為基因毒性雜質的風險評估與合規(guī)質控提供了核心依據。

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