1-甲基假尿苷-5′-三磷酸是一種堿基修飾的核苷酸，用于合成免疫原性降低、穩(wěn)定性提高的mRNA。是在N1位置進行甲基修飾的假尿苷衍生物，這是一種在18S rRNA 和許多生物體中的tRNA中發(fā)現(xiàn)的天然修飾。研究發(fā)現(xiàn)用N1-甲基假尿苷完全替代尿苷比用假尿苷更能降低mRNA的免疫原性，且更進一步增強mRNA的蛋白表達能力。

N1-甲基-假尿苷修飾mRNA降低免疫原性可能存3種機制，這些機制尚未完全闡明，可能是通過其中一種或多種機制聯(lián)合作用。

1、減少反義RNA鏈合成：在高產(chǎn)量合成條件下，T7RNA聚合酶有時會以合成出來的RNA為模板，合成出少量的反義RNA鏈，從而形成dsRNA，這些dsRNA在體內(nèi)具有很強的免疫原性。研究發(fā)現(xiàn)使用N1-甲基-假尿苷修飾能夠合成mRNA可以減少dsRNA副產(chǎn)物的形成。

2、改變mRNA二級機構(gòu)：除反義mRNA鏈雜質(zhì)，mRNA還會形成能夠被TLR3識別的二級結(jié)構(gòu)。含有N1-甲基-假尿嘧啶的mRNA與非修飾的mRNA具有不同的二級結(jié)構(gòu)，具有減弱外源mRNA放大RIG-I免疫信號途徑的功能。因此使用N1-甲基-假尿苷修飾可能會改變mRNA二級結(jié)構(gòu)或蛋白/mRNA二級結(jié)構(gòu)相互作用，減弱識別事件。

3、 改變與單鏈mRNA識別受體的相互作用：在免疫細胞中，單鏈多聚尿嘧啶核苷酸能夠被TLR7識別，是免疫細胞合成干擾素的最強誘導因子之一。研究發(fā)現(xiàn)即便在缺乏dsRNA識別信號途徑的情況下，N1-甲基-假尿嘧啶修飾的mRNA依然要比非修飾mRNA具有更弱的免疫原性。說明N1-甲基-假尿嘧啶可能存在空間位置呈現(xiàn)的位阻阻斷了免疫識別受體和外源合成mRNA單鏈部分的相互作用。

mRNA藥物的最終目的是在細胞內(nèi)表達出治療性蛋白。最初報道N1-甲基-假尿嘧修飾mRNA提升蛋白表達水平的研究發(fā)現(xiàn)部分原因是由于N1-甲基-假尿嘧啶修飾mRNA減弱TLR3的激活反應。后續(xù)研究表明N1-甲基-假尿嘧啶的插入可以提升附著在mRNA上多聚核糖體的豐度和尺寸，從而導致更多的翻譯起始和更緩慢的延伸速度協(xié)同提升mRNA的半衰期，同時引發(fā)mRNA與核糖體更加富有成效的相互作用。

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