亞馬遜利什曼原蟲：長(zhǎng)春堿耐藥原生動(dòng)物的體外 ATP 酶活性和寄生蟲負(fù)荷增加。

亞馬遜利什曼原蟲是一種原生動(dòng)物寄生蟲，感染后可誘發(fā)皮膚粘膜和彌漫性皮膚病變。治療失敗的一個(gè)重要組成部分是耐藥寄生蟲的出現(xiàn)。有必要闡明這些寄生蟲發(fā)生的耐藥機(jī)制，以開發(fā)治療利什曼病的有效藥物。
方法和結(jié)果：
通過逐漸增加長(zhǎng)春堿濃度來選擇亞馬遜乳桿菌的前鞭毛體形式，并在連續(xù)藥物壓力下維持 （耐藥細(xì)胞）。耐長(zhǎng)春堿的 L. amazonensis 的增殖與對(duì)照寄生蟲相似。然而，耐藥細(xì)胞顯示細(xì)胞形狀發(fā)生變化、鞭毛不規(guī)則和羅丹明 123 積累減少，這些都是與耐藥性發(fā)展相關(guān)的因素，表明 MDR 表型。Mg 依賴性胞體外 ATP 酶是一種位于利什曼原蟲寄生蟲細(xì)胞表面的酶，參與嘌呤的獲取并參與粘附和感染過程。我們比較了對(duì)照和耐藥的 L. amazonensis 胞外酶活性。對(duì)照和抗性利什曼原蟲胞外 ATP 酶活性分別為 16.0 ± 1.5 nmol Pi × h（-1） × 10（-7） 細(xì)胞和 40.0 ± 4.4 nmol Pi × h（-1） × 10（-7） 細(xì)胞。有趣的是，存在于亞馬遜乳桿菌細(xì)胞表面的其他胞外酶，即胞外 5' 和 3'-核苷酸酶以及胞外磷酸酶的活性并沒有增加。胞外 ATP 酶調(diào)節(jié)的水平與細(xì)胞的抵抗程度有關(guān)。對(duì) 10 μM 和 60 μM 長(zhǎng)春堿耐藥的細(xì)胞在 10（-7） 細(xì)胞×具有 22.7 ± 0.4 nmol Pi × h（-1） 和 33.8 ± 0.8 nmol Pi × h（-1） × 10（-7） 細(xì)胞。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明，感染耐藥寄生蟲的小鼠的病灶大小和寄生蟲負(fù)荷均大于亞馬遜乳桿菌對(duì)照細(xì)胞。此外，我們的數(shù)據(jù)確定了體外 ATP 酶活性的增加與長(zhǎng)春堿耐藥性 L. amazonensis 前鞭毛體引起的疾病的更大傳染性和嚴(yán)重程度之間的關(guān)系。
結(jié)論：
綜上所述，這些數(shù)據(jù)表明體外酶可能是對(duì)抗利什曼病傳播的潛在治療靶點(diǎn)，利什曼病是一個(gè)被忽視的世界性公共衛(wèi)生問題。

自主神經(jīng)病變導(dǎo)致接受長(zhǎng)春堿和抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療的霍奇金淋巴瘤 HIV 患者喉返神經(jīng)麻痹。

喉返神經(jīng)麻痹導(dǎo)致聲帶麻痹導(dǎo)致的聲音嘶啞已得到充分認(rèn)可。喉返神經(jīng)麻痹通常是由腫瘤或淋巴結(jié)或手術(shù)損傷引起的壓迫引起的。眾所周知，長(zhǎng)春花生物堿會(huì)引起周圍神經(jīng)病變。然而，長(zhǎng)春花生物堿引起喉返神經(jīng)麻痹在兒童中很少報(bào)道。
方法和結(jié)果：
我們報(bào)告了一例成年 HIV 患者在長(zhǎng)春堿治療霍奇金淋巴瘤期間因聲帶麻痹而出現(xiàn)聲音嘶啞的病例。此類患者的縱隔和肺門淋巴結(jié)腫大可能會(huì)分散臨床醫(yī)生的注意力，使其無(wú)法考慮喉返神經(jīng)麻痹的其他原因，并可能隨之出現(xiàn)嚴(yán)重甚至危及生命的喘鳴。

抗真菌唑類藥物加劇了 ALL 兒童長(zhǎng)春堿相關(guān)的低鈉血癥

本研究的目的是探討急性淋巴細(xì)胞白血病 （ALL） 兒童長(zhǎng)春堿相關(guān)低鈉血癥患者的臨床特征和治療，該低鈉血癥因唑類抗真菌藥物而加重。
方法和結(jié)果：
納入 2013年4月至 2014年3月在我科接受長(zhǎng)春堿治療的 93 例患兒，分為 3 組： VDLD 組、VDLD 聯(lián)合唑類抗真菌藥、VDLD 聯(lián)合非唑類抗真菌藥。對(duì)低鈉血癥的發(fā)生率和嚴(yán)重程度進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。結(jié)果顯示：（1） VDLD 組低鈉血癥發(fā)生率為93.1%（67/72），VDLD 組（唑類抗真菌組）為 100%（13/13），VDLD 組（非唑類抗真菌組）為 75%（6/8），三組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。（2） 唑類抗真菌組 VDLD 中重度低鈉血癥 （Na<129 mmol/L） 發(fā)生率為 （9/13,69.2%），顯著高于 VDLD 組 （22/72,30.6%） 和非唑類抗真菌組 VDLD （1/8,12.5%）。然而，VDLD 組與非唑類抗真菌組 VDLD 之間的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。（3） 唑類抗真菌組 VDLD 的最低血清鈉水平 （124.0 ± 8.6 mmol/L） 顯著低于 VDLD 組 （130.8 ± 3.8 mmol/L） 和 VDLD+非唑類抗真菌組 （132.9 ± 4.9 mmol/L）。否則，VDLD 組與非唑類抗真菌組 VDLD 之間的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。（4） 4 例重度低鈉血癥患兒出現(xiàn)抽搐和昏迷，均屬于 VDLD 唑類抗真菌組。限制低鈉血癥患兒飲水，調(diào)整液體張力，給予高滲鈉和利尿劑，患兒血清鈉值逐漸升高。在 4-11 個(gè)月的隨訪中，這些患兒沒有再次發(fā)生低鈉血癥。
結(jié)論：
結(jié)論 長(zhǎng)春堿治療患兒低鈉血癥發(fā)生率高，但大多數(shù)很少表現(xiàn)出臨床特征。抗真菌唑類藥物與長(zhǎng)春堿聯(lián)合使用可增加低鈉血癥的發(fā)生率和嚴(yán)重程度。因此，應(yīng)避免唑類抗真菌藥與長(zhǎng)春堿聯(lián)合給藥。

長(zhǎng)春堿可快速誘導(dǎo) NOXA 并使原發(fā)性慢性淋巴細(xì)胞白血病細(xì)胞對(duì) ABT-737 急性敏感。[

BCL2 家族的蛋白在許多人類惡性腫瘤中提供了生存機(jī)制，包括慢性淋巴細(xì)胞白血病 （CLL）。BCL2 抑制劑 ABT-263 （navitoclax） 在淋巴惡性腫瘤的臨床試驗(yàn)中很活躍，但根據(jù)臨床前模型，預(yù)計(jì)會(huì)出現(xiàn)耐藥性。我們最近表明，長(zhǎng)春堿可以顯著使幾種白血病細(xì)胞系對(duì) ABT-737（ABT-263 的實(shí)驗(yàn)同系物）敏感。這些實(shí)驗(yàn)的目的是確定長(zhǎng)春堿對(duì)從外周血分離的 CLL 細(xì)胞中 ABT-737 敏感性的影響，并確定其潛在機(jī)制。
方法和結(jié)果：
將 35 例患者新鮮分離的 CLL 細(xì)胞以及正常淋巴細(xì)胞和血小板與各種微管破壞劑加 ABT-737 一起孵育，以評(píng)估對(duì)單一藥物和聯(lián)合藥物的敏感性。ABT-737 和 Vinblastine 作為單一藥物顯示出一系列敏感性，Vinblastine 在 6 小時(shí)內(nèi)對(duì)所有 CLL 樣品對(duì) ABT-737 顯著敏感。長(zhǎng)春堿以時(shí)間和劑量依賴性方式有效誘導(dǎo)促凋亡蛋白 PMAIP1 （NOXA），這是觀察到的細(xì)胞凋亡所必需的。通過與不同位點(diǎn)結(jié)合來解離微管的 Combretastatin A4 具有相同的效果，證實(shí)了這些藥物與微管的相互作用是初始靶標(biāo)。同樣，長(zhǎng)春新堿和長(zhǎng)春瑞濱誘導(dǎo) NOXA 并增強(qiáng) CLL 對(duì) ABT-737 的敏感性。此外，長(zhǎng)春堿加 ABT-737 克服了基質(zhì)介導(dǎo)的單獨(dú)對(duì) ABT-737 的耐藥性。以臨床可達(dá)到的濃度誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，對(duì)正常淋巴細(xì)胞或血小板沒有額外的毒性。
結(jié)論：
這些結(jié)果表明，長(zhǎng)春花生物堿可能改善 ABT-263 在 CLL 患者中的臨床療效。