核糖體蛋白 （RPs） 的單倍體不足被認(rèn)為是在 Diamond-Blackfan 貧血 （DBA） 和骨髓增生異常綜合征伴染色體 5q 缺失 [del（5q） MDS] 中觀察到的貧血的常見(jiàn)基礎(chǔ)。我們使用反義嗎啉對(duì)斑馬魚(yú)的 DBA 和 del（5q） MDS 分別針對(duì) rps19 和 rps14 進(jìn)行建模，并證明與人類(lèi)一樣，這些蛋白質(zhì)的單倍體不足水平會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重貧血。方法和結(jié)果：為了解決 RP 缺失導(dǎo)致 mRNA 翻譯受損的假設(shè)，我們用氨基酸 L-亮氨酸處理 Rps19 和 Rps14 缺陷胚胎，L-亮氨酸是一種已知的 mRNA 翻譯激活劑。這導(dǎo)致與 RP 丟失相關(guān)的貧血得到顯著改善。在 shRNA 敲低 RPS19 和 RPS14 后，我們?cè)谠?CD34? 細(xì)胞中證實(shí)了我們的發(fā)現(xiàn)。此外，我們發(fā)現(xiàn) Rps19 或 Rps14 的缺失會(huì)激活 mTOR 通路，而 Rps19 和 Rps14 形態(tài)中的 L-亮氨酸會(huì)加劇這一點(diǎn)。雷帕霉素可以消除這種作用，這表明 mTOR 信號(hào)傳導(dǎo)可能是改善與 L-亮氨酸相關(guān)的貧血的原因。結(jié)論：我們的研究支持 L-亮氨酸作為 DBA 治療劑的正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)的基本原理，并可能用于 del（5q） MDS 患者。
方法和結(jié)果：膳食中過(guò)量的 L-亮氨酸已被證明會(huì)延緩喂食低蛋白飲食或缺乏異亮氨酸的飲食的大鼠的生長(zhǎng)。在此類(lèi)飲食中添加異亮氨酸在很大程度上克服了過(guò)量 L-亮氨酸的生長(zhǎng)延緩作用。結(jié)論：這些觀察表明，膳食中過(guò)量的 L-亮氨酸可以作為大鼠異亮氨酸的抗代謝物，從而增加大鼠對(duì)異亮氨酸的需求。
羅伯茨綜合征 （RBS） 是一種人類(lèi)疾病，其特征是肢體和顱面發(fā)育和生長(zhǎng)缺陷以及智力低下。RBS 是由 ESCO2 突變引起的，ESCO2 是一種編碼黏連蛋白復(fù)合物乙酰轉(zhuǎn)移酶的基因。雖然黏連蛋白復(fù)合物在染色體分離中的重要作用已得到充分表征，但它在 DNA 損傷修復(fù)、染色體濃縮和基因表達(dá)中發(fā)揮著其他作用。Roberts 綜合征和其他內(nèi)聚蛋白病的發(fā)育表型表明，基因表達(dá)在胚胎發(fā)生過(guò)程中受損。先前報(bào)道，永生化 RBS 細(xì)胞中的核糖體 RNA 產(chǎn)生和蛋白質(zhì)翻譯受損。據(jù)推測(cè)，rDNA 上的黏連蛋白結(jié)合對(duì)核仁形式和功能很重要。方法和結(jié)果：我們探討了核糖體功能降低導(dǎo)致斑馬魚(yú)模型和人類(lèi)細(xì)胞中 RBS 的假設(shè)。感知細(xì)胞應(yīng)激的兩個(gè)關(guān)鍵通路是 p53 和 mTOR 通路。我們報(bào)道，基于下游效應(yīng)子 S6K1、S6 和 4EBP1 的磷酸化降低，mTOR 信號(hào)在人 RBS 細(xì)胞中受到抑制，這與 p53 激活相關(guān)。核仁是核糖體產(chǎn)生的位點(diǎn)，在 RBS 細(xì)胞中高度片段化。我們測(cè)試了抑制 p53 或刺激 mTOR 在 RBS 細(xì)胞中的效果。mTOR 激活提供的挽救更為顯著，激活同時(shí)挽救了細(xì)胞分裂和細(xì)胞死亡。為了在整個(gè)動(dòng)物模型中研究這種內(nèi)聚蛋白，我們使用了 ESCO2 突變體和變性斑馬魚(yú)胚胎，它們具有模擬 RBS 的發(fā)育缺陷。與 RBS 患者細(xì)胞一致，ESCO2 突變胚胎顯示 p53 激活和 TOR 通路抑制。用 L-亮氨酸刺激 TOR 通路挽救了 ESCO2 突變胚胎的許多發(fā)育缺陷。結(jié)論：我們的數(shù)據(jù)支持 RBS 部分歸因于核糖體生物發(fā)生的缺陷的觀點(diǎn)，刺激 TOR 通路具有治療潛力。
Diamond-Blackfan 貧血 （DBA） 是一種先天性紅細(xì)胞發(fā)育不全，由編碼核糖體蛋白的基因功能單倍體不足引起。最近，一項(xiàng)案例研究報(bào)告了一名患者在接受氨基酸 L-亮氨酸治療后變得不依賴輸血。方法和結(jié)果：因此，我們使用最近生成的小鼠模型驗(yàn)證了 L-亮氨酸對(duì) RPS19 缺陷型 DBA 的治療效果。L-亮氨酸的給藥顯著改善了 Rps19 缺陷小鼠的貧血（血紅蛋白濃度提高 19%;紅細(xì)胞數(shù)量增加 18%），增加了骨髓細(xì)胞，并減輕了應(yīng)激造血。此外，對(duì) L-亮氨酸的治療反應(yīng)似乎對(duì) Rps19 缺陷的造血具有特異性，并且與 p53 活性的下調(diào)有關(guān)。結(jié)論：我們的研究支持 L-亮氨酸作為 DBA 治療劑臨床試驗(yàn)的基本原理。
CAS 61-90-5指的是L-亮氨酸的化學(xué)文摘服務(wù)號(hào)（CAS Registry Number）。以下是對(duì)L-亮氨酸的詳細(xì)解析：
中文名稱：L-亮氨酸
英文名稱：L-Leucine
CAS號(hào)：61-90-5
分子式：C6H13NO2
分子量：131.17
外觀性狀：白色結(jié)晶體或結(jié)晶粉末，略有苦味。
熔點(diǎn)：286~288°C
升華點(diǎn)：145~148°C
比旋光度：+15.4°（c=4，6N HCl）
水溶性：22.4g/L（20°C）
醫(yī)藥原料：L-亮氨酸是人體必需的八種氨基酸之一，屬于二十種蛋白質(zhì)氨基酸內(nèi)的脂肪族類(lèi)氨基酸。在醫(yī)藥領(lǐng)域，它可用作營(yíng)養(yǎng)增補(bǔ)劑、調(diào)味增香劑，還可配制氨基酸輸液及綜合氨基酸制劑。
食品添加劑：L-亮氨酸可用作食品添加劑，增強(qiáng)食品的營(yíng)養(yǎng)價(jià)值。
其他用途：此外，L-亮氨酸還可用作降血糖劑、植物生長(zhǎng)促進(jìn)劑等。
L-亮氨酸的生產(chǎn)方法主要有提取法、化學(xué)合成法、酶催化法、微生物發(fā)酵法等。其中，提取法是通過(guò)蛋白水解得到各種氨基酸的混合物，再經(jīng)分離、純化、精制等工序獲得L-亮氨酸產(chǎn)品；化學(xué)合成法雖然原理簡(jiǎn)單、價(jià)格低廉，但操作復(fù)雜、反應(yīng)條件苛刻，且產(chǎn)物多為消旋的DL-亮氨酸，需要進(jìn)一步拆分才能得到L-亮氨酸；酶催化法和微生物發(fā)酵法則具有條件溫和、污染少等優(yōu)點(diǎn)，是目前工業(yè)上常用的生產(chǎn)方法。
L-亮氨酸應(yīng)貯存在陰涼、干燥、清潔、遮光的環(huán)境中，嚴(yán)禁與有毒、有害物質(zhì)混放，以免污染。
綜上所述，CAS 61-90-5代表的L-亮氨酸是一種重要的氨基酸，在醫(yī)藥、食品等領(lǐng)域具有廣泛的應(yīng)用前景。
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