用 L-亮氨酸刺激 mTORC1 可挽救與羅伯茨綜合征相關的缺陷

羅伯茨綜合征 （RBS） 是一種人類疾病，其特征是肢體和顱面發(fā)育和生長缺陷以及智力低下。RBS 是由 ESCO2 突變引起的，ESCO2 是一種編碼黏連蛋白復合物乙酰轉移酶的基因。雖然黏連蛋白復合物在染色體分離中的重要作用已得到充分表征，但它在 DNA 損傷修復、染色體濃縮和基因表達中發(fā)揮著其他作用。Roberts 綜合征和其他內聚蛋白病的發(fā)育表型表明，基因表達在胚胎發(fā)生過程中受損。先前報道，永生化 RBS 細胞中的核糖體 RNA 產生和蛋白質翻譯受損。據推測，rDNA 上的黏連蛋白結合對核仁形式和功能很重要。
方法和結果：
我們探討了核糖體功能降低導致斑馬魚模型和人類細胞中 RBS 的假設。感知細胞應激的兩個關鍵通路是 p53 和 mTOR 通路。我們報道，基于下游效應子 S6K1、S6 和 4EBP1 的磷酸化降低，mTOR 信號在人 RBS 細胞中受到抑制，這與 p53 激活相關。核仁是核糖體產生的位點，在 RBS 細胞中高度片段化。我們測試了抑制 p53 或刺激 mTOR 在 RBS 細胞中的效果。mTOR 激活提供的挽救更為顯著，激活同時挽救了細胞分裂和細胞死亡。為了在整個動物模型中研究這種內聚蛋白，我們使用了 ESCO2 突變體和變性斑馬魚胚胎，它們具有模擬 RBS 的發(fā)育缺陷。與 RBS 患者細胞一致，ESCO2 突變胚胎顯示 p53 激活和 TOR 通路抑制。用 L-亮氨酸刺激 TOR 通路挽救了 ESCO2 突變胚胎的許多發(fā)育缺陷。
結論：
我們的數據支持 RBS 部分歸因于核糖體生物發(fā)生的缺陷的觀點，刺激 TOR 通路具有治療潛力。