阿普昔騰坦雜質(zhì)

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• 聯(lián)系方式：杜經(jīng)理 TEL: 17320513646(微信同號)    QQ: 2853567688

• 產(chǎn)品信息

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• 升高，但常規(guī)用藥劑量下毒性風(fēng)險極低?；诎踩钥剂?，藥品標(biāo)準(zhǔn)中通常設(shè)定其限度為≤0.15%。

• 產(chǎn)品編號：A109010
  英文名：Aprocitentan Impurity 10
  英文別名：4-bromo-2-chloropyrimidine
  CAS 號：885702-34-1
  分子式：C?H?BrClN?
  分子量：193.43
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• 產(chǎn)品優(yōu)勢：
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• 高純度標(biāo)準(zhǔn)品：通過 HPLC 檢測純度≥99.0%，結(jié)構(gòu)經(jīng) 1H NMR、13C NMR 及 HRMS（高分辨質(zhì)譜）確證，符合 ICH Q2 (R1) 對雜質(zhì)對照品的嚴(yán)格要求。

• 穩(wěn)定性可靠：在 - 20℃避光條件下儲存有效期可達(dá) 36 個月，溶液（如二氯甲烷）中室溫放置 10 天降解率＜0.5%，適用于長期儲存和復(fù)雜實(shí)驗(yàn)條件。

• 精準(zhǔn)溯源性：作為阿普西坦合成中鹵代反應(yīng)的特征性雜質(zhì)，可精準(zhǔn)追蹤溴化 / 氯化試劑殘留及副反應(yīng)程度，輔助定位工藝風(fēng)險點(diǎn)。

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• 應(yīng)用：
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• 藥物質(zhì)量研究：用于阿普西坦原料藥及制劑中該雜質(zhì)的 GC-MS 或 HPLC-MS 檢測，依據(jù) ICH Q3B 標(biāo)準(zhǔn)控制其含量≤0.1%，確保藥品安全性。

• 工藝開發(fā)驗(yàn)證：在嘧啶環(huán)鹵代反應(yīng)中，通過監(jiān)測雜質(zhì)含量（如溴氯試劑配比從 1:1.2 調(diào)整至 1:1.05 時雜質(zhì)從 0.8% 降至 0.1%），優(yōu)化反應(yīng)參數(shù)以減少副產(chǎn)物生成。

• 分析方法開發(fā)：作為標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)用于建立專屬檢測方法，如 GC-FID 法（色譜柱 DB-1701，程序升溫）的系統(tǒng)適用性驗(yàn)證，保障方法靈敏度和準(zhǔn)確性。

• 毒理學(xué)研究支持：為評估雜質(zhì)潛在毒性提供可靠樣品，助力完成遺傳毒性雜質(zhì)（GTIs）的風(fēng)險評估報告，滿足 FDA、EMA 等監(jiān)管要求。

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• 背景描述：
  Aprocitentan Impurity 10 是阿普西坦（一種血管緊張素 II 受體拮抗劑）合成中因鹵代試劑過量或反應(yīng)溫度失控引入的雙鹵代嘧啶雜質(zhì)。該雜質(zhì)的溴、氯原子可能參與親電取代反應(yīng)，增加藥物體內(nèi)代謝毒性風(fēng)險。根據(jù) ICH M7 (R1) 指南，含鹵代芳烴結(jié)構(gòu)的雜質(zhì)需進(jìn)行嚴(yán)格的遺傳毒性篩查，因此對其含量控制成為藥品研發(fā)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。目前，各國藥典尚未明確該雜質(zhì)限度，但行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)通常參考 ICH Q3A 設(shè)定為≤0.1%。
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• 研究現(xiàn)狀：
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• 檢測技術(shù)創(chuàng)新：主流方法為 GC-MS 聯(lián)用技術(shù)，采用 HP-5MS 毛細(xì)管柱（30m×0.25mm×0.25μm），以氦氣為載氣，選擇離子監(jiān)測（SIM）模式可將檢測限（LOD）降至 0.01ppm。HPLC-MS/MS 法使用 C18 柱（2.1×100mm, 3.5μm）和梯度洗脫，定量限達(dá) 0.05μg/mL，適用于痕量分析。

• 合成機(jī)制研究：該雜質(zhì)生成與溴化劑（如 N - 溴代丁二酰亞胺）和氯化劑（如三氯氧磷）的加料順序密切相關(guān)。研究表明，先加氯化劑再滴加溴化劑（溫度≤0℃）可使雜質(zhì)生成量減少 60% 以上，而高溫（＞60℃）會顯著促進(jìn)雙鹵代副反應(yīng)。

• 安全性評估進(jìn)展：體外 Ames 試驗(yàn)顯示該雜質(zhì)在濃度≤100μg / 皿時無致突變性，但大鼠 28 天重復(fù)給藥試驗(yàn)中，高劑量組（50mg/kg）出現(xiàn)腎小管上皮細(xì)胞輕度濁腫，提示需結(jié)合毒理學(xué)數(shù)據(jù)設(shè)定合理限度（如≤0.08%）。

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聯(lián)系方式：杜經(jīng)理 TEL: 17320513646(微信同號)    QQ: 2853567688

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