多潘立酮EP雜質(zhì)D

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• 產(chǎn)品信息

• 產(chǎn)品編號：D028006

• 英文名：Domperidone EP Impurity D

• 英文別名：5 - 氯 - 3-(3-(2 - 氧代 - 2,3 - 二氫 - 1H - 苯并 [d] 咪唑 - 1 - 基) 丙基)-1-(1-(3-(2 - 氧代 - 2,3 - 二氫 - 1H - 苯并 [d] 咪唑 - 1 - 基) 丙基) 哌啶 - 4 - 基)-1H - 苯并 [d] 咪唑 - 2 (3H)- 酮

• CAS 號：1614255-34-3

• 分子式：C??H??ClN?O?

• 分子量：600.11

• 優(yōu)勢

• 作為多潘立酮（Domperidone）的 EP 雜質(zhì) D，該化合物具備以下優(yōu)勢：

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• 結(jié)構(gòu)明確且雙取代特征顯著：含兩個苯并咪唑酮母核（其中一個帶 5 - 氯取代）、哌啶環(huán)及雙 (3-(苯并咪唑酮 - 1 - 基) 丙基) 側(cè)鏈，與多潘立酮的差異在于哌啶環(huán) N 原子和苯并咪唑酮 N 原子均連接苯并咪唑丙基側(cè)鏈（多潘立酮僅單取代），雙苯并咪唑酮的強(qiáng)極性與共軛體系使其與目標(biāo)產(chǎn)物的理化性質(zhì)差異顯著，可通過反相 HPLC、LC-MS 等技術(shù)精準(zhǔn)區(qū)分，為雜質(zhì)檢測提供特異性標(biāo)志物；

• 穩(wěn)定性與溯源性強(qiáng)：苯并咪唑酮的內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)及哌啶環(huán)的剛性骨架使其在中性條件下穩(wěn)定性較高，且作為多潘立酮合成中哌啶環(huán)雙烷基化的副產(chǎn)物，能直接反映 N - 烷基化反應(yīng)的選擇性，提升工藝溯源的準(zhǔn)確性；

• 檢測靈敏度高：雙苯并咪唑酮的共軛體系在紫外區(qū)有強(qiáng)吸收（280-300nm），結(jié)合質(zhì)譜的特征分子離子峰（m/z 601 [M+H]?），可通過 LC-MS/MS 實現(xiàn)痕量分析（檢測限達(dá) ppb 級），適配苯并咪唑酮類促胃動力藥的雙取代雜質(zhì)檢測體系。

• 應(yīng)用

• 藥物質(zhì)量控制：在多潘立酮原料藥及制劑生產(chǎn)中，作為 EP 雜質(zhì)對照品鑒別和定量 Domperidone EP Impurity D，確保哌啶環(huán) N - 烷基化及苯并咪唑酮偶聯(lián)工藝中殘留的雜質(zhì)符合歐洲藥典（EP）標(biāo)準(zhǔn)；

• 合成工藝優(yōu)化：通過監(jiān)測該雜質(zhì)的含量，優(yōu)化烷基化試劑用量、反應(yīng)溫度及催化劑選擇性，提高哌啶環(huán)單取代的效率，減少雙取代副產(chǎn)物生成；

• 雜質(zhì)譜完善：用于補(bǔ)充多潘立酮的雜質(zhì)譜，為藥物注冊申報中的雜質(zhì)限度論證提供關(guān)鍵數(shù)據(jù)，支持符合國際藥典標(biāo)準(zhǔn)的質(zhì)量體系建立。

• 背景描述

• 多潘立酮是一種苯并咪唑酮類促胃動力藥，通過拮抗多巴胺受體促進(jìn)胃腸蠕動，其結(jié)構(gòu)含單取代哌啶環(huán)及 5 - 氯苯并咪唑酮。在合成過程中，若哌啶環(huán)的 N - 烷基化反應(yīng)控制不當(dāng)（如烷基化試劑過量），可能發(fā)生雙取代反應(yīng)，生成哌啶環(huán)與苯并咪唑酮均連接苯并咪唑丙基側(cè)鏈的衍生物，即 Domperidone EP Impurity D。該雜質(zhì)因結(jié)構(gòu)差異可能影響藥物的生物利用度，且被歐洲藥典列為需控制的特定雜質(zhì)，因此對其檢測與控制是多潘立酮質(zhì)量保障的重要環(huán)節(jié)。

• 研究現(xiàn)狀

• 當(dāng)前研究聚焦于：

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• 檢測方法優(yōu)化：開發(fā)超高效液相色譜 - 二極管陣列檢測器（UPLC-DAD）方法，采用 C18 色譜柱與梯度洗脫（乙腈 - 緩沖液體系），實現(xiàn)該雜質(zhì)與多潘立酮的基線分離，定量限低至 0.05%（按 EP 標(biāo)準(zhǔn)）；

• 烷基化機(jī)制解析：通過模擬不同反應(yīng)條件（如溶劑極性、堿強(qiáng)度），研究該雜質(zhì)的生成動力學(xué)，闡明哌啶環(huán)雙取代的反應(yīng)路徑及抑制策略；

• 工藝參數(shù)優(yōu)化：通過調(diào)控烷基化試劑與哌啶的摩爾比（如 1.1:1）及反應(yīng)時間，將該雜質(zhì)的含量控制在 0.1% 以下，滿足 EP 限度要求；

• 結(jié)構(gòu)確證技術(shù)：采用核磁共振氫譜（1H-NMR）、碳譜（13C-NMR）及 X 射線單晶衍射驗證該雜質(zhì)的雙取代結(jié)構(gòu)，明確與多潘立酮的取代位差異，為雜質(zhì)鑒定提供權(quán)威依據(jù)

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