產(chǎn)品信息：
產(chǎn)品編號(hào)：M056052
英文名：N-Nitroso Mivacurium Chloride Impurity 43
英文別名：(R)-6,7-dimethoxy-2-nitroso-1-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline
CAS 號(hào)：無
分子式：C21H26N2O6
分子量：402.44

產(chǎn)品優(yōu)勢(shì)：
該產(chǎn)品純度高，尤其是手性純度（(R)- 構(gòu)型）與官能團(tuán)完整性（亞硝基、四氫異喹啉環(huán)、三 / 二甲氧基芐基）符合嚴(yán)格標(biāo)準(zhǔn)，能精準(zhǔn)滿足米庫(kù)氯銨藥物質(zhì)量控制、合成工藝優(yōu)化及毒理學(xué)研究中對(duì)特定亞硝基雜質(zhì)對(duì)照品的要求，確保檢測(cè)與實(shí)驗(yàn)結(jié)果的準(zhǔn)確性?；瘜W(xué)穩(wěn)定性良好，在規(guī)范儲(chǔ)存條件（避光、密封、2-8℃冷藏）下，亞硝基（-NO）結(jié)構(gòu)不易發(fā)生還原分解，四氫異喹啉環(huán)與多個(gè)醚鍵也能保持穩(wěn)定，可長(zhǎng)期避免因雜質(zhì)變質(zhì)（如亞硝基脫落、醚鍵斷裂）影響實(shí)驗(yàn)重復(fù)性。生產(chǎn)過程中通過定向亞硝化反應(yīng)與多步純化工藝（如手性柱層析、重結(jié)晶），有效去除未亞硝化米庫(kù)氯銨中間體、其他亞硝基副產(chǎn)物及 (S)- 對(duì)映異構(gòu)體，批次間含量差異?。ㄍǔ！?.5%），能顯著降低檢測(cè)誤差，為米庫(kù)氯銨相關(guān)科研與生產(chǎn)質(zhì)量控制提供可靠物質(zhì)基礎(chǔ)。

產(chǎn)品應(yīng)用：
主要應(yīng)用于三大核心領(lǐng)域：一是米庫(kù)氯銨質(zhì)量控制，作為關(guān)鍵亞硝基類雜質(zhì)對(duì)照品，用于檢測(cè)米庫(kù)氯銨原料及注射劑中該雜質(zhì)的含量，確保藥品符合國(guó)內(nèi)外監(jiān)管機(jī)構(gòu)（如 FDA、EMA）對(duì)亞硝基類潛在遺傳毒性雜質(zhì)的限量標(biāo)準(zhǔn)（通常建議≤10 ng/g），避免雜質(zhì)危害人體健康（如引發(fā) DNA 損傷、長(zhǎng)期致癌風(fēng)險(xiǎn)）；二是米庫(kù)氯銨合成工藝優(yōu)化，該雜質(zhì)是米庫(kù)氯銨合成中含仲胺結(jié)構(gòu)的四氫異喹啉中間體（米庫(kù)氯銨前體）與亞硝化試劑（如亞硝酸鈉、亞硝酸酯）反應(yīng)生成的副產(chǎn)物，通過檢測(cè)其含量可優(yōu)化反應(yīng)條件（如控制亞硝化試劑用量、反應(yīng)溫度≤5℃、pH 值維持 6-7 中性范圍），減少副反應(yīng)發(fā)生，將雜質(zhì)生成量控制在 0.05% 以下，提升主產(chǎn)物米庫(kù)氯銨的產(chǎn)率與純度；三是米庫(kù)氯銨毒理學(xué)研究，作為標(biāo)準(zhǔn)品用于探究該亞硝基雜質(zhì)在體內(nèi)的代謝途徑（如是否經(jīng)肝臟代謝生成毒性更強(qiáng)的衍生物）、潛在遺傳毒性（如 AMES 試驗(yàn)致突變性驗(yàn)證）及對(duì)神經(jīng)肌肉阻滯作用的干擾，為評(píng)估米庫(kù)氯銨藥品的臨床用藥安全性（尤其是長(zhǎng)期或重復(fù)用藥場(chǎng)景）提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)，同時(shí)也為同類四氫異喹啉類短效肌松藥（如阿曲庫(kù)銨、順式阿曲庫(kù)銨）的亞硝基雜質(zhì)研究提供參考。

背景描述：
米庫(kù)氯銨是一種短效非去極化型神經(jīng)肌肉阻滯藥，通過競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合骨骼肌終板膜上的乙酰膽堿受體，阻斷神經(jīng)肌肉信號(hào)傳遞，主要用于手術(shù)中輔助麻醉（如短小手術(shù)、內(nèi)鏡檢查），因代謝快、恢復(fù)迅速（無需膽堿酯酶抑制劑拮抗）在臨床廣泛應(yīng)用。其分子結(jié)構(gòu)以雙四氫異喹啉環(huán)為核心，一側(cè)芐基含 3,4,5 - 三甲氧基取代，另一側(cè)含特定酯基結(jié)構(gòu)，合成過程需經(jīng)過 “四氫異喹啉中間體制備→仲胺修飾→季銨化” 等步驟，其中含仲胺的四氫異喹啉中間體（即該雜質(zhì)的前體）具有較高反應(yīng)活性 —— 在生產(chǎn)中接觸亞硝化試劑（如原料中殘留的亞硝酸根）或儲(chǔ)存時(shí)處于酸性環(huán)境（如注射劑 pH 值異常降低），仲胺氮原子易發(fā)生亞硝化反應(yīng)，生成 N-Nitroso Mivacurium Chloride Impurity 43。亞硝基類化合物是全球藥品監(jiān)管領(lǐng)域公認(rèn)的高風(fēng)險(xiǎn)雜質(zhì)，具有明確的劑量依賴性遺傳毒性與致癌性，即使極低濃度也可能對(duì)人體造成長(zhǎng)期危害，因此，盡管米庫(kù)氯銨臨床療效明確且短效安全，但其合成與儲(chǔ)存過程中可能生成的該亞硝基雜質(zhì)仍需嚴(yán)格控制，對(duì)其精準(zhǔn)檢測(cè)與限量管控是保障米庫(kù)氯銨藥品質(zhì)量與臨床用藥安全的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。

研究現(xiàn)狀：
目前，針對(duì) N-Nitroso Mivacurium Chloride Impurity 43 的研究主要聚焦三個(gè)方向：一是高靈敏度檢測(cè)方法開發(fā)，主流技術(shù)為超高效液相色譜 - 串聯(lián)質(zhì)譜法（UPLC-MS/MS）與高效液相色譜 - 高分辨質(zhì)譜法（HPLC-HRMS）。UPLC-MS/MS 通過優(yōu)化手性色譜柱（如纖維素 - 三 (3,5 - 二甲基苯基氨基甲酸酯) 手性柱）與質(zhì)譜參數(shù)（ESI 正離子模式、多反應(yīng)監(jiān)測(cè) MRM，監(jiān)測(cè)離子對(duì)如 m/z 403.2→373.2，對(duì)應(yīng)亞硝基脫落碎片），實(shí)現(xiàn)對(duì)痕量雜質(zhì)的準(zhǔn)確定量，檢測(cè)限可低至 1 ng/g，滿足藥品中微量遺傳毒性雜質(zhì)的痕量檢測(cè)需求；HPLC-HRMS 憑借高分辨率（如分辨率≥100000 FWHM）優(yōu)勢(shì)，可精準(zhǔn)確認(rèn)雜質(zhì)的分子結(jié)構(gòu)（如通過精確質(zhì)量數(shù)匹配 C21H26N2O6 的理論分子量 402.1790），適用于雜質(zhì)定性分析與檢測(cè)方法驗(yàn)證；二是雜質(zhì)形成機(jī)制與控制策略研究，通過正交實(shí)驗(yàn)探究亞硝化試劑濃度、反應(yīng)溫度、pH 值、反應(yīng)時(shí)間對(duì)雜質(zhì)生成的影響，發(fā)現(xiàn) “低溫（0-5℃）+ 中性環(huán)境（pH 6-7）+ 惰性氣體（氮?dú)猓┍Ｗo(hù)” 可使亞硝化反應(yīng)速率降低 90% 以上，據(jù)此開發(fā) “原料亞硝酸根殘留控制（≤5 ppm）+ 合成過程惰性氣體保護(hù) + 注射劑 pH 值穩(wěn)定在 6.5-7.0” 的聯(lián)合控制方案，能有效抑制雜質(zhì)生成；三是毒性評(píng)估與標(biāo)準(zhǔn)制定，通過體外遺傳毒性實(shí)驗(yàn)（如 AMES 試驗(yàn)、中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)）與動(dòng)物體內(nèi)代謝實(shí)驗(yàn)（如大鼠靜脈注射后血漿 / 組織中雜質(zhì)濃度追蹤），初步證實(shí)該雜質(zhì)在濃度＞100 ng/g 時(shí)具有明顯致突變性，且在體內(nèi)主要經(jīng)腎臟排泄（排泄半衰期約 2.3 小時(shí)），無顯著蓄積性。目前國(guó)際藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)尚未發(fā)布針對(duì)該雜質(zhì)的官方限量標(biāo)準(zhǔn)，但行業(yè)內(nèi)普遍參考亞硝基類雜質(zhì)的通用限值（≤10 ng/g），相關(guān)研究為后續(xù)官方標(biāo)準(zhǔn)制定及米庫(kù)氯銨生產(chǎn)工藝優(yōu)化提供了科學(xué)依據(jù)。