N-亞硝基氯米帕明EP雜質(zhì)F

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• 產(chǎn)品信息

• 產(chǎn)品編號：C102009

• 英文名：N-Nitroso Clomipramine EP Impurity F

• 英文別名：3 - 氯 - 5 - 亞硝基 - 10,11 - 二氫 - 5H - 二苯并 [b,f] 氮雜?

• CAS 號：78213-40-8

• 分子式：C??H??ClN?O

• 分子量：258.70

• 優(yōu)勢

• 作為氯米帕明（Clomipramine）的 EP 雜質(zhì) F（亞硝基衍生物），該化合物具備以下優(yōu)勢：
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• 結(jié)構(gòu)明確且官能團特征顯著：含二苯并 [b,f] 氮雜?母核、3 - 氯取代、5 - 亞硝基（-N-NO）及 10,11 - 二氫飽和結(jié)構(gòu)，與氯米帕明的差異在于 5 位為亞硝基取代（氯米帕明為三環(huán)類抗抑郁藥，5 位為氨基甲基側(cè)鏈）。亞硝酰胺基的強極性、氯原子的電負(fù)性與三環(huán)體系的疏水性形成顯著理化差異，可通過反相 HPLC、薄層色譜（TLC）等技術(shù)精準(zhǔn)區(qū)分，為雜質(zhì)檢測提供特異性標(biāo)志物；

• 穩(wěn)定性與溯源性強：二苯并氮雜?環(huán)的剛性結(jié)構(gòu)、氯原子及亞硝基的化學(xué)穩(wěn)定性使其在避光、低溫條件下穩(wěn)定性較高，且作為氯米帕明儲存或降解中 5 位胺基亞硝化產(chǎn)生的衍生物，能直接反映氨基穩(wěn)定性及儲存環(huán)境（如亞硝酸暴露）的影響，提升雜質(zhì)溯源的準(zhǔn)確性；

• 檢測靈敏度高：三環(huán)共軛體系的紫外強吸收（250-290nm）與亞硝基、氯原子的質(zhì)譜響應(yīng)（m/z 259 [M+H]?）結(jié)合，可通過 LC-MS 實現(xiàn)痕量分析（檢測限達(dá) ppb 級），適配三環(huán)類抗抑郁藥的亞硝基雜質(zhì)檢測體系。

• 應(yīng)用

• 藥物質(zhì)量控制：在氯米帕明原料藥及制劑生產(chǎn)中，作為 EP 雜質(zhì)對照品鑒別和定量 N-Nitroso Clomipramine EP Impurity F，確保符合歐洲藥典（EP）對該亞硝基雜質(zhì)的限度要求；

• 穩(wěn)定性研究：通過監(jiān)測該雜質(zhì)的含量變化，評估氯米帕明在不同儲存條件（如 pH、光照、濕度）下的降解趨勢，避免亞硝化反應(yīng)加劇，保障藥品有效期內(nèi)的質(zhì)量；

• 雜質(zhì)譜分析：用于解析氯米帕明的雜質(zhì)譜，明確 5 位胺基的亞硝化是主要雜質(zhì)來源之一，為優(yōu)化生產(chǎn)工藝（如控制亞硝酸殘留）提供依據(jù)。

• 背景描述

• 氯米帕明的結(jié)構(gòu)含二苯并 [b,f] 氮雜?環(huán) 5 位氨基，在生產(chǎn)或儲存過程中若接觸亞硝酸（如環(huán)境中的硝酸鹽還原產(chǎn)物），可能發(fā)生胺基亞硝化反應(yīng)，生成 5 - 亞硝基衍生物，即 N-Nitroso Clomipramine EP Impurity F。該雜質(zhì)因潛在遺傳毒性，被 EP 列為需嚴(yán)格控制的特定雜質(zhì)，其殘留可能影響氯米帕明的用藥安全性，因此對其檢測和控制是質(zhì)量保障的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。

• 研究現(xiàn)狀

• 當(dāng)前研究聚焦于：
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• 檢測方法優(yōu)化：開發(fā)超高效液相色譜（UPLC）方法，采用 C18 色譜柱與梯度洗脫（乙腈 - 0.1% 三氟乙酸水體系），實現(xiàn)該雜質(zhì)與氯米帕明及其他三環(huán)類雜質(zhì)的基線分離，檢測限低至 0.05 ppb；

• 亞硝化機制解析：通過模擬不同亞硝酸濃度、反應(yīng)溫度及 pH，研究該雜質(zhì)的生成動力學(xué)，闡明 5 位氨基向亞硝基轉(zhuǎn)化的反應(yīng)路徑及速率影響因素；

• 控制策略研究：探索在生產(chǎn)中引入亞硝化抑制劑（如亞硫酸鹽）或優(yōu)化純化工藝，將該雜質(zhì)的含量控制在 EP 規(guī)定限度（通常 < 0.01%）以下；

• 毒性評估：通過體外遺傳毒性試驗（如染色體畸變試驗）驗證該雜質(zhì)的潛在危害，為 EP 限度標(biāo)準(zhǔn)的修訂提供毒理學(xué)數(shù)據(jù)支持。

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