N-亞硝基艾司洛爾雜質(zhì)1

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• N - 亞硝基艾司洛爾雜質(zhì) 1（產(chǎn)品編號：E015052）

• 1. 產(chǎn)品信息

• 產(chǎn)品編號：E015052

• 英文名：N-Nitroso Esmolol Impurity 1

• 英文別名：3-(4-(2-hydroxy-3-(isopropyl (nitroso) amino) propoxy) phenyl) propanoic acid

• CAS 號：無

• 分子式：C15H22N2O5

• 分子量：310.35

• 2. 優(yōu)勢

• 純度高且結構經(jīng)嚴格確認（含亞硝基、羥基、異丙氨基、苯氧丙基及羧基特征結構），能為艾司洛爾亞硝胺類雜質(zhì)的定性與定量分析提供專屬對照，避免與艾司洛爾主峰（含酯基，區(qū)別于該雜質(zhì)的羧基）及其他代謝 / 合成雜質(zhì)（如去異丙基艾司洛爾）干擾，確保檢測結果精準；

• 化學穩(wěn)定性適配 β 受體阻滯劑檢測場景，在避光、干燥、低溫（2-8℃）儲存條件下，亞硝基不易分解、羥基與羧基不易發(fā)生脫水或酯化反應，可保障實驗數(shù)據(jù)的重復性與準確性；

• 分子含多極性官能團（亞硝胺、羥基、羧基、醚鍵）與疏水芳環(huán)結構，溶解性適配常用檢測溶劑（如甲醇 - 水、乙腈 - 甲酸混合體系），易通過反相高效液相色譜（RP-HPLC）、液相色譜 - 質(zhì)譜聯(lián)用（LC-MS）等技術實現(xiàn)高效分離與靈敏檢測，適配艾司洛爾原料藥及制劑（如注射劑）的雜質(zhì)分析需求。

• 3. 應用

• 核心用于艾司洛爾原料藥及制劑的雜質(zhì)檢測，重點監(jiān)控亞硝胺類雜質(zhì)（含亞硝基結構）含量，符合短效 β 受體阻滯劑（用于心血管急癥）對潛在毒性雜質(zhì)的嚴格質(zhì)量控制標準，避免雜質(zhì)超標影響用藥安全；

• 可作為艾司洛爾合成工藝優(yōu)化的參照物質(zhì)，輔助排查雜質(zhì)生成源頭（如合成中間體含異丙氨基的丙二醇衍生物與亞硝化試劑接觸、生產(chǎn)環(huán)境中亞硝酸鹽殘留），通過調(diào)整工藝參數(shù)（如選用高純度中間體原料、控制反應 pH 至中性）減少該雜質(zhì)生成；

• 用于雜質(zhì)檢測方法的開發(fā)與驗證，確保超高效液相色譜 - 串聯(lián)質(zhì)譜（UPLC-MS/MS）等檢測技術的檢出限、定量限滿足藥品中痕量亞硝胺雜質(zhì)的分析要求，為艾司洛爾質(zhì)量控制提供技術支撐。

• 4. 背景描述

• 艾司洛爾是一種短效選擇性 β1 受體阻滯劑，通過抑制心肌 β1 受體降低心率與心肌收縮力，臨床用于治療室上性心動過速、圍手術期高血壓等心血管急癥，多采用靜脈注射給藥且需精準控制劑量。N - 亞硝基艾司洛爾雜質(zhì) 1 是艾司洛爾在生產(chǎn)過程中（如以含異丙氨基的羥基丙氧基苯丙酸為中間體合成時，中間體與亞硝化物質(zhì)反應）或儲存過程中（如與含亞硝酸鹽的輔料接觸）生成的亞硝胺類雜質(zhì) —— 其亞硝基結構具有明確的潛在遺傳毒性與致癌風險，而心血管急癥患者常需快速給藥且可能伴隨肝腎功能較弱的情況，雜質(zhì)的存在進一步增加用藥安全隱患。因此，對該雜質(zhì)的研究與嚴格控制是保障心血管急癥患者用藥安全、符合全球藥品監(jiān)管要求（如 FDA、EMA 亞硝胺雜質(zhì)指南）的關鍵環(huán)節(jié)。

• 5. 研究現(xiàn)狀

• 檢測技術方面：目前已建立基于超高效液相色譜 - 串聯(lián)質(zhì)譜（UPLC-MS/MS）的高靈敏檢測方法，通過優(yōu)化色譜柱（如 C18 反相柱）與質(zhì)譜參數(shù)（多反應監(jiān)測模式 MRM，追蹤亞硝胺、羥基及羧基的特征裂解碎片），實現(xiàn)對該雜質(zhì)的 ng 級微量定量，有效規(guī)避艾司洛爾主峰（酯基結構）與注射劑輔料（如氯化鈉、pH 調(diào)節(jié)劑）的基質(zhì)干擾，檢測精度遠高于常規(guī) HPLC-UV 方法，滿足痕量亞硝胺雜質(zhì)檢測需求；

• 生成機制研究：明確該雜質(zhì)主要源于艾司洛爾合成中 “含異丙氨基的 2 - 羥基 - 3 - 氨基丙氧基苯丙酸中間體” 與亞硝化試劑（如亞硝酸鹽）在酸性條件下（如合成中的酸性反應體系）發(fā)生亞硝化反應，異丙氨基上的氮原子被亞硝基修飾形成目標雜質(zhì)，為工藝優(yōu)化（如采用精制中間體原料、控制生產(chǎn)環(huán)境亞硝酸鹽含量、添加堿性穩(wěn)定劑）提供理論依據(jù)；

• 安全性與質(zhì)量標準：相關毒理學研究已證實亞硝胺類雜質(zhì)的致癌風險，多國藥品監(jiān)管機構（如 FDA、EMA）已強制要求對含胺類結構的 β 受體阻滯劑（如艾司洛爾）進行亞硝胺雜質(zhì)篩查，該雜質(zhì)的限量標準正逐步納入艾司洛爾藥品質(zhì)量規(guī)范，現(xiàn)有研究數(shù)據(jù)為限量設定（通常要求＜0.0001%）與質(zhì)量標準制定提供核心支撐。

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