N-亞硝基達沙替尼

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• N - 亞硝基達沙替尼（產品編號：D015061）

• 1. 產品信息

• 產品編號：D015061

• 英文名：N-Nitroso Dasatinib

• 英文別名：N-(2-chloro-6-methylphenyl)-2-((6-(4-(2-hydroxyethyl) piperazin-1-yl)-2-methylpyrimidin-4-yl)(nitroso) amino) thiazole-5-carboxamide

• CAS 號：無

• 分子式：C22H25ClN8O3S

• 分子量：517.00

• 2. 優(yōu)勢

• 結構專屬與純度可靠：純度經高效液相色譜（HPLC）與質譜（MS）雙重驗證，明確含亞硝基（-NO）、噻唑環(huán)、嘧啶環(huán)、哌嗪環(huán)及 2 - 氯 - 6 - 甲基苯基特征結構，與達沙替尼主峰（無亞硝基，氨基直接連接嘧啶環(huán)）結構差異顯著，可作為亞硝胺類雜質的專屬對照品，避免與其他合成雜質（如去羥基乙基達沙替尼、無氯取代類似物）交叉干擾，確保定性定量結果精準。

• 穩(wěn)定性適配抗腫瘤藥檢測：在避光、干燥、低溫（2-8℃）儲存條件下，亞硝基不易發(fā)生還原分解，噻唑環(huán)、嘧啶環(huán)與酰胺鍵的連接穩(wěn)定，無明顯水解或氧化降解，能保障多批次檢測數據的重復性與準確性 —— 適配達沙替尼長期儲存（抗腫瘤藥需長期用藥）的雜質監(jiān)控需求。

• 溶解性與分離性能優(yōu)異：分子兼具極性官能團（亞硝胺、羥基、酰胺鍵）與疏水雜環(huán)（噻唑、嘧啶、哌嗪）及芳環(huán)（2 - 氯 - 6 - 甲基苯基），可溶于甲醇 - 水、乙腈 - 三氟乙酸等常用檢測溶劑；通過反相高效液相色譜（RP-HPLC）或超高效液相色譜 - 串聯質譜（UPLC-MS/MS），能與達沙替尼主峰及制劑輔料（如膠囊劑中的乳糖、硬脂酸鎂）實現基線分離，檢測靈敏度滿足痕量（ng 級）分析要求。

• 3. 應用

• 核心質量控制場景：用于達沙替尼原料藥及膠囊劑的雜質監(jiān)控，重點檢測亞硝胺類雜質含量 —— 作為酪氨酸激酶抑制劑（治療慢性髓系白血病、急性淋巴細胞白血?。?，達沙替尼需符合全球藥品監(jiān)管對 “潛在遺傳毒性雜質” 的嚴格要求，該雜質的精準檢測可避免因超標引發(fā)的用藥風險（如增加長期用藥患者的致癌隱患或骨髓抑制副作用疊加）。

• 工藝優(yōu)化的關鍵參照：輔助排查雜質生成源頭，例如合成過程中 “6-(4-(2 - 羥基乙基) 哌嗪 - 1 - 基)-2 - 甲基嘧啶 - 4 - 胺” 中間體與亞硝化試劑（如亞硝酸異戊酯）接觸、生產環(huán)境中亞硝酸鹽殘留等問題，通過調整反應 pH（控制在中性偏堿）、選用高純度中間體、采用惰性氣體保護等參數，減少該雜質的生成量。

• 檢測方法開發(fā)與驗證：作為標準品用于 UPLC-MS/MS 檢測方法的驗證，確認方法的檢出限（LOD）、定量限（LOQ）、線性范圍及回收率 —— 針對達沙替尼制劑的復雜基質，可通過優(yōu)化質譜多反應監(jiān)測（MRM）參數（如監(jiān)測 m/z 518.1→386.1 的特征離子對，對應亞硝胺 - 嘧啶片段），實現 0.0001% 限量標準下的精準定量，滿足醫(yī)藥行業(yè)對痕量亞硝胺雜質的分析要求。

• 4. 背景描述

• 達沙替尼是一種強效口服酪氨酸激酶抑制劑，通過抑制 BCR-ABL 融合蛋白及 SRC 家族激酶活性，臨床用于治療費城染色體陽性（Ph+）的慢性髓系白血?。–ML）慢性期、加速期及急變期，以及 Ph + 急性淋巴細胞白血?。ˋLL），患者需長期服藥以控制病情進展（部分患者需持續(xù)用藥數年）。
• N - 亞硝基達沙替尼是達沙替尼生產或儲存過程中生成的典型亞硝胺類雜質：生產階段，若含氨基的嘧啶中間體（如 6-(4-(2 - 羥基乙基) 哌嗪 - 1 - 基)-2 - 甲基嘧啶 - 4 - 胺）在酸性條件下與亞硝化物質接觸，氨基易被亞硝基修飾形成 - N (NO)- 結構；儲存階段，若制劑長期暴露于光照、高溫環(huán)境，或輔料中含亞硝酸鹽類成分，也可能誘發(fā)達沙替尼分子中的氨基發(fā)生亞硝化反應。
• 由于亞硝胺類化合物具有明確的潛在遺傳毒性與致癌風險，且達沙替尼用藥人群（白血病患者）免疫力較低、需長期用藥，雜質的存在會顯著放大用藥安全隱患。因此，對該雜質的研究與控制，是保障腫瘤患者用藥安全、符合 FDA（美國食品藥品監(jiān)督管理局）、EMA（歐洲藥品管理局）亞硝胺雜質指南的關鍵環(huán)節(jié)。

• 5. 研究現狀

• 檢測技術成熟度：當前主流檢測方法為 UPLC-MS/MS，采用 C18 反相色譜柱（如 Waters ACQUITY UPLC HSS T3），以 0.1% 甲酸水 - 乙腈為流動相進行梯度洗脫，可在 10 分鐘內實現雜質與主峰的快速分離；質譜端采用電噴霧電離（ESI+），監(jiān)測分子離子峰 m/z 518.1（[M+H]+，含氯同位素峰 m/z 520.1）及特征碎片峰 m/z 386.1（亞硝胺 - 嘧啶 - 哌嗪片段），檢出限可達 0.001 μg/mL，遠優(yōu)于傳統(tǒng) HPLC-UV（檢出限＞0.1 μg/mL），能滿足 “亞硝胺雜質限量＜0.0001%” 的監(jiān)管要求。

• 生成機制明確性：研究證實，該雜質的生成需滿足 “氨基供體（達沙替尼或其中間體）+ 亞硝化試劑 + 酸性條件” 三要素 —— 酸性環(huán)境（如合成中的醋酸體系）會促進亞硝化試劑（如亞硝酸根）轉化為活性亞硝化物種（NO+），進而與嘧啶環(huán)上的氨基發(fā)生親電取代反應形成亞硝基?；诖?，工藝優(yōu)化方向已明確為：采用弱堿性反應體系（如三乙胺調節(jié) pH 至 8-9）、使用無亞硝胺風險的輔料（如替換含亞硝酸鹽的抗氧劑）、對原料藥進行真空包裝避光儲存。

• 安全性與標準進展：毒理學研究顯示，該雜質在體外 Ames 試驗中呈陽性（提示遺傳毒性），長期動物實驗表明高劑量暴露可能誘發(fā)肝臟腫瘤；目前，FDA 已將其列為達沙替尼需重點監(jiān)控的亞硝胺雜質，USP（美國藥典）、EP（歐洲藥典）在達沙替尼質量標準修訂中，正逐步納入該雜質的限量要求（擬設定為＜0.0001%），現有研究數據為標準制定提供了核心毒理學與分析學支撐。

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