DOTAGA.Glu.(FAPi)2 是一種核素藥物標(biāo)記前體，可以與放射性核素結(jié)合，合成放射性藥物結(jié)合物 (RDCs)。RDCs 能夠特異性靶向生物分子，可用于醫(yī)學(xué)成像。

靶向成纖維細(xì)胞活化蛋白α（FAP）的放射性藥物可廣泛應(yīng)用于多種癌癥治療，因為FAP在幾乎所有上皮癌的腫瘤微環(huán)境中高度表達。單體放射性示蹤劑在分子成像（診斷）領(lǐng)域展現(xiàn)出巨大潛力，但其在腫瘤中的滯留時間相對較短（僅數(shù)小時）。要實現(xiàn)有效的放射性配體療法（RLT），放射性示蹤劑的生物半衰期應(yīng)與重要治療性放射性核素177Lu和225Ac（分別為6.7天和9.9天）的物理半衰期相匹配。FAP抑制劑同源二聚體 DOTAGA .（SA. FAPi）2顯著提升了腫瘤滯留時間。在優(yōu)化方面，新型FAP抑制劑同源二聚體DO3A.Glu.（FAPi）2和 DOTAGA .Glu.（FAPi）2已成功合成。與 DOTAGA .（SA. FAPi）2相比， DOTAGA .Glu.（FAPi）2在放射性標(biāo)記特性（包括成功225Ac標(biāo)記、更高親水性）、體外親和力及選擇性方面表現(xiàn)更優(yōu)。此外，在首例甲狀腺髓樣癌患者研究中，[177Lu]Lu- DOTAGA .（SA. FAPi）2在關(guān)鍵器官（肝臟、結(jié)腸）的攝取量顯著降低，而[177Lu]Lu- DOTAGA .Glu.（FAPi）2則保持了高且持久的腫瘤攝取。

基于高效FAP抑制劑（FAPi）UAMC -1110的放射性藥物在分子成像領(lǐng)域展現(xiàn)出巨大潛力，但單體藥物的短腫瘤滯留時間與重要治療性放射性核素177Lu和225Ac的物理半衰期不匹配。這一情況通過二聚體 DOTAGA .（SA. FAPi）2得到了改善，但其藥理學(xué)和放射性標(biāo)記特性仍需優(yōu)化。因此，新型FAPi同源二聚體DO3A.Glu.（FAPi）2和 DOTAGA .Glu.（FAPi）2被合成，并用68Ga、90Y、177Lu和225Ac進行了定量放射性標(biāo)記。這些放射性標(biāo)記復(fù)合物表現(xiàn)出高親水性，在37℃下于人血清（HS）和磷酸鹽緩沖液（PBS）中通常穩(wěn)定超過兩個半衰期，但[225Ac]AcDOTAGA.Glu.（FAPi）2在PBS中的情況除外。體外親和力研究表明，這兩種化合物對FAP的半抑制濃度值低于納摩爾級別，并且對FAP相對于相關(guān)蛋白酶PREP和DPP4具有高選擇性，[natLu]Lu- DOTAGA .Glu.（FAPi）2也是如此。在一項初步的原理驗證患者研究（甲狀腺髓樣癌）中，[177Lu]Lu- DOTAGA .Glu.（FAPi）2與[177Lu]Lu- DOTAGA .（SA. FAPi）2進行了比較。兩種情況下均觀察到高攝取和腫瘤長期滯留，但[177Lu]Lu- DOTAGA .Glu.（FAPi）2顯著降低了非靶器官（如肝臟、結(jié)腸）的攝取?？傮w而言，新型FAPi同源二聚體 DOTAGA .Glu.（FAPi）2在體外顯示出改進的放射性標(biāo)記和體內(nèi)藥理學(xué)特性，優(yōu)于 DOTAGA .（SA. FAPi）2。[177Lu]Lu- DOTAGA .Glu.（FAPi）2和[225Ac]Ac- DOTAGA .Glu.（FAPi）2在患者轉(zhuǎn)化應(yīng)用中顯示出巨大潛力。