含有 2 - 氯嘧啶 - 4 - 甲酰胺 結(jié)構(gòu):
2 - 氯是強親電位點,可與芳胺、脂肪胺發(fā)生 親核芳香取代(SNAr)
嘧啶環(huán)是激酶抑制劑中常見的 “鉸鏈區(qū)結(jié)合片段”
含有 4-(4,4 - 二氟哌啶 - 1 - 基)-6 - 氟吡啶 - 3 - 胺 片段:
二氟哌啶提供堿性、構(gòu)象限制和代謝穩(wěn)定性
氟代吡啶增強親脂性與受體結(jié)合能力
整體是典型的 “芳胺取代基”,常用于優(yōu)化激酶選擇性和藥代性質(zhì)
FGFR 抑制劑(成纖維細胞生長因子受體)
VEGFR 抑制劑(血管內(nèi)皮生長因子受體)
多靶點激酶抑制劑(用于抗腫瘤藥物研發(fā))
通過 2 - 氯嘧啶與另一分子的芳胺 / 脂肪胺發(fā)生 SNAr 反應(yīng)
構(gòu)建更復(fù)雜的 雙芳胺嘧啶類激酶抑制劑
激酶選擇性
溶解度
代謝穩(wěn)定性
口服生物利用度
引入 “4,4 - 二氟哌啶 - 吡啶胺” 片段的砌塊
用于優(yōu)化分子的:
抗腫瘤活性篩選
抗炎、免疫調(diào)節(jié)等領(lǐng)域的篩選(部分激酶也參與這些通路)
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