替沃扎尼雜質(zhì)對(duì)照品 | 精準(zhǔn)對(duì)標(biāo)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，全面助推ANDA/DMF申報(bào)
一、為什么您需要高品質(zhì)的替沃扎尼雜質(zhì)對(duì)照品？
替沃扎尼（Tivozanib，研發(fā)代號(hào)AV-951/KRN-951）是由AVEO Pharmaceuticals開發(fā)的一種口服、強(qiáng)效、高選擇性的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑。該藥于2021年3月獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，商品名Fotivda?，用于治療既往接受過兩種或以上全身治療的復(fù)發(fā)或難治性晚期腎細(xì)胞癌成年患者。替沃扎尼是首個(gè)獲批用于晚期RCC三線治療的口服VEGFR-TKI，對(duì)VEGFR-1、VEGFR-2和VEGFR-3具有高度選擇性抑制作用，IC50分別為0.21 nM、0.16 nM和0.24 nM，同時(shí)也抑制PDGFRβ和c-Kit的磷酸化作用。通過選擇性抑制VEGFR酪氨酸激酶，替沃扎尼能夠阻斷VEGF依賴的內(nèi)皮細(xì)胞增殖、抑制腫瘤血管生成和腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)。
在藥物研發(fā)與注冊(cè)申報(bào)中，雜質(zhì)研究是藥品評(píng)審的核心環(huán)節(jié)。替沃扎尼的合成以鄰苯二甲醚為起始原料，經(jīng)過付克?；?、硝化、還原、縮合和取代等反應(yīng)制得，合成路線長(zhǎng)、官能團(tuán)豐富，工藝雜質(zhì)和降解雜質(zhì)的種類多、結(jié)構(gòu)多樣。根據(jù)ICH Q3A/Q3B指導(dǎo)原則，原料藥和制劑中的雜質(zhì)必須控制在安全限度以內(nèi)。由中檢院發(fā)布的《藥品注冊(cè)檢驗(yàn)工作程序和技術(shù)要求規(guī)范（試行）》（2020年版）明確規(guī)定：“申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)在申請(qǐng)注冊(cè)檢驗(yàn)時(shí)提供相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)及研究資料，所提供的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的數(shù)量應(yīng)能滿足檢驗(yàn)需求”。遵循ICH Q1A（R2）和Q1B指南的強(qiáng)制降解研究表明，替沃扎尼在酸、堿、中性水解、氧化、熱及光解等應(yīng)力條件下可產(chǎn)生多達(dá)7種降解產(chǎn)物。雜質(zhì)研究不夠充分成為導(dǎo)致藥物評(píng)審不通過的常見因素。高品質(zhì)的雜質(zhì)對(duì)照品，正是這場(chǎng)“雜質(zhì)攻堅(jiān)戰(zhàn)”中的精確標(biāo)尺。
二、我們的產(chǎn)品優(yōu)勢(shì)
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三、熱門產(chǎn)品列表（部分）
下表整理了替沃扎尼雜質(zhì)對(duì)照品系列的主要產(chǎn)品信息（綜合多家供應(yīng)商數(shù)據(jù)匯總，具體請(qǐng)以咨詢?yōu)闇?zhǔn)）：
*注1：雜質(zhì)化學(xué)名稱——雜質(zhì)1為1-(4,5-Dimethoxy-2-nitrophenyl)ethan-1-one；雜質(zhì)3為4-Acetamido-3-chlorophenyl acetate；雜質(zhì)4為1-(3,4-Dimethoxy-5-nitrophenyl)ethan-1-one；雜質(zhì)5為1-(3-Amino-4,5-dimethoxyphenyl)ethan-1-one；雜質(zhì)6為1-(2-Amino-4,5-dimethoxyphenyl)ethan-1-one；雜質(zhì)7為2-Chloro-4-((6,7-dimethoxyquinolin-4-yl)oxy)aniline；雜質(zhì)8為1-(2-Chloro-4-hydroxyphenyl)-3-(5-methylisoxazol-3-yl)urea；雜質(zhì)9為4-Amino-3-chlorophenyl (5-methylisoxazol-3-yl)carbamate*
*注2：規(guī)格涵蓋10mg/15mg/20mg/25mg/50mg/100mg/200mg等，具體庫(kù)存及價(jià)格請(qǐng)以咨詢?yōu)闇?zhǔn)*
*注3：穩(wěn)定同位素標(biāo)記物（13C-D?、D?）適用于藥代動(dòng)力學(xué)研究和生物樣本分析*
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四、產(chǎn)品應(yīng)用與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)
應(yīng)用場(chǎng)景：新藥研發(fā) · 仿制藥一致性評(píng)價(jià) · 質(zhì)量方法學(xué)驗(yàn)證 · 穩(wěn)定性研究（涵蓋酸/堿/水解/氧化/熱/光降解）· 基因毒性雜質(zhì)評(píng)估（亞硝胺類）· 注冊(cè)申報(bào)（ANDA/DMF）· 雜質(zhì)譜分析 · 藥代動(dòng)力學(xué)研究（穩(wěn)定同位素標(biāo)記物）
純度標(biāo)準(zhǔn)：出庫(kù)純度≥95% HPLC，部分產(chǎn)品純度達(dá)98~99%以上
檢測(cè)方法：隨貨提供HPLC、MS、1H-NMR、13C-NMR、IR、UV、水分、熾灼殘?jiān)热讏D譜及詳細(xì)解析，部分高規(guī)格產(chǎn)品還可提供CNMR、二維譜、含量標(biāo)定等附加資料
雜質(zhì)分類：工藝雜質(zhì)（雜質(zhì)1/3/4/5/6）、降解產(chǎn)物（雜質(zhì)8等）、中間體雜質(zhì)（雜質(zhì)7等）、亞硝胺類基因毒性雜質(zhì)（N-亞硝基替沃扎尼雜質(zhì)E）等
監(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)：全面對(duì)標(biāo)ICH Q3A/Q3B及ICH M7指導(dǎo)原則，用于分析方法開發(fā)、方法驗(yàn)證（AMV）、質(zhì)量控制（QC）及ANDA/DMF申報(bào)
降解研究：遵循ICH Q1A（R2）和Q1B指南的強(qiáng)制降解研究表明，替沃扎尼在酸、堿、中性水解、氧化、熱及光解（紫外光和可見光）等應(yīng)力條件下可產(chǎn)生多達(dá)7種降解產(chǎn)物
合規(guī)保障：所提供產(chǎn)品可滿足ICH Q3A/Q3B及ICH M7指南要求，部分供應(yīng)商還可提供USP或EP標(biāo)準(zhǔn)品溯源支持
五、關(guān)鍵雜質(zhì)譜解析
替沃扎尼的雜質(zhì)譜主要來源于以下四個(gè)路徑：
工藝相關(guān)雜質(zhì)：主要包括硝化過程中的位置異構(gòu)體和還原過程中的副反應(yīng)產(chǎn)物。雜質(zhì)1和雜質(zhì)4為硝化過程產(chǎn)生的不同位置硝基取代產(chǎn)物，對(duì)應(yīng)合成過程中硝酸/NaNO?硝化反應(yīng)可能產(chǎn)生的區(qū)域異構(gòu)體。雜質(zhì)5和雜質(zhì)6為還原反應(yīng)中不同氨基取代位置的產(chǎn)物，其中雜質(zhì)5為3-氨基取代（主要還原產(chǎn)物），雜質(zhì)6為2-氨基取代（副反應(yīng)產(chǎn)物）。雜質(zhì)3與起始物料和中間體中的乙酰基保護(hù)副產(chǎn)物有關(guān)。
中間體相關(guān)雜質(zhì)：雜質(zhì)7為關(guān)鍵的醚化中間體（2-Chloro-4-((6,7-dimethoxyquinolin-4-yl)oxy)aniline），在4-氯-6,7-二甲氧基喹啉與4-氨基-3-氯苯酚的醚化反應(yīng)過程中生成，是該步驟的核心中間體雜質(zhì)。4-氨基-3-氯苯酚鹽酸鹽（CAS 52671-64-4）本身也是替沃扎尼和樂伐替尼合成共用的一種重要關(guān)鍵中間體。
降解產(chǎn)物：雜質(zhì)8（1-(2-Chloro-4-hydroxyphenyl)-3-(5-methylisoxazol-3-yl)urea）和雜質(zhì)9（4-Amino-3-chlorophenyl (5-methylisoxazol-3-yl)carbamate）均為替沃扎尼可能的降解產(chǎn)物，在強(qiáng)制降解和長(zhǎng)期儲(chǔ)存條件下產(chǎn)生。研究表明替沃扎尼在酸、堿、水解、氧化、熱和光解條件下可產(chǎn)生多達(dá)7種降解產(chǎn)物，需要建立全面靈敏的雜質(zhì)譜分析方法進(jìn)行監(jiān)控。
基因毒性雜質(zhì)（亞硝胺類） ：隨著近年來EMA、FDA及NMPA對(duì)亞硝胺雜質(zhì)的高度關(guān)注，N-亞硝基化合物已成為藥品雜質(zhì)研究的重中之重。N-亞硝基替沃扎尼雜質(zhì)E等亞硝胺類雜質(zhì)需按ICH M7指導(dǎo)原則進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估與控制。
穩(wěn)定同位素標(biāo)記物：替沃扎尼13C-D?和替沃扎尼D?等穩(wěn)定同位素標(biāo)記雜質(zhì)對(duì)照品，適用于藥代動(dòng)力學(xué)研究、生物樣本分析及定量質(zhì)譜方法開發(fā)，是體內(nèi)外藥物代謝研究的重要工具。
擁有齊全、高純度的雜質(zhì)對(duì)照品，是準(zhǔn)確解析雜質(zhì)譜、優(yōu)化關(guān)鍵工藝參數(shù)、建立穩(wěn)健質(zhì)量控制方法的基礎(chǔ)。我們提供涵蓋工藝雜質(zhì)、中間體、降解產(chǎn)物、基因毒性雜質(zhì)及穩(wěn)定同位素標(biāo)記物的全面雜質(zhì)譜解決方案，助力研發(fā)人員規(guī)避研發(fā)與上市風(fēng)險(xiǎn)。
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六、為什么選擇我們？
? 產(chǎn)品更全：從雜質(zhì)1至雜質(zhì)9全覆蓋，同步提供穩(wěn)定同位素標(biāo)記物（13C-D?、D?）及亞硝胺類基因毒性雜質(zhì)，涵蓋工藝雜質(zhì)、中間體雜質(zhì)、降解產(chǎn)物等全譜系，一站式配齊全雜質(zhì)譜，避免多個(gè)供應(yīng)商來回拼湊
? 標(biāo)準(zhǔn)更準(zhǔn)：全面對(duì)標(biāo)ICH指導(dǎo)原則及主流質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，產(chǎn)品可滿足ICH Q3A/Q3B及ICH M7要求，部分供應(yīng)商還可提供USP或EP標(biāo)準(zhǔn)品溯源支持，滿足各國(guó)注冊(cè)申報(bào)需求
? 純度更高：出庫(kù)純度≥95% HPLC，部分產(chǎn)品達(dá)98~99%以上，有效避免雜質(zhì)含量偏低導(dǎo)致的定量偏差
? 數(shù)據(jù)更硬：全套圖譜隨貨（COA、NMR、MS、HPLC、IR、UV、水分等），結(jié)構(gòu)符合性報(bào)告可作為質(zhì)量研究輔助評(píng)審材料；部分高規(guī)格產(chǎn)品還可提供CNMR、二維譜、含量標(biāo)定等附加資料
? 貨期更快：長(zhǎng)期現(xiàn)貨庫(kù)存，專業(yè)研發(fā)實(shí)驗(yàn)室可提供雜質(zhì)定制合成服務(wù)，順豐速運(yùn)，緊急發(fā)補(bǔ)從容應(yīng)對(duì)
? 實(shí)力更強(qiáng)：廠家為國(guó)家高新技術(shù)企業(yè)、瞪羚企業(yè)、專精特新企業(yè)、省隱形冠軍企業(yè)，已通過ISO9001質(zhì)量管理體系認(rèn)證。
? 成本更省：一站式采購(gòu)，減少中間環(huán)節(jié)與溝通成本
? 售后更優(yōu)：專業(yè)團(tuán)隊(duì)提供技術(shù)服務(wù)與支持，可提供圖譜解析服務(wù)及合成路線指導(dǎo)