### CAS：606144-04-1｜核心定位 **全稱**：5-((4-溴-2-氯苯基)氨基)-4-氟-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸   **簡稱**：司美替尼（Selumetinib，AZD6244）關(guān)鍵中間體（**羧酸母核**）   **分子式**：C??H??BrClFN?O?，**分子量**：398.61   **外觀**：類白色至淺黃色固體，**純度要求**：≥98.5%（醫(yī)藥級）   --- ### 一、藥物合成核心用途（唯一終端：司美替尼） #### 1. 直接下游：司美替尼（CAS：606143-52-6）API - **反應(yīng)類型**：**羧酸+羥胺→酰胺縮合**（本品羧基與2-(乙烯氧基)乙氧基胺縮合） - **合成路線**：  606144-04-1 →（縮合）→ 606144-05-2 →（脫保護）→ **司美替尼（AZD6244）** - **司美替尼靶點**：**高選擇性MEK1/2抑制劑**（IC50≈14 nM），阻斷RAS/RAF/MEK/ERK通路 #### 2. 臨床適應(yīng)癥（決定本品剛需屬性） - **神經(jīng)纖維瘤病I型（NF1）**：兒童叢狀神經(jīng)纖維瘤（2020年FDA獲批，**全球獨家**） - **黑色素瘤、非小細胞肺癌、甲狀腺癌**：BRAF/RAS突變實體瘤（聯(lián)合用藥） - **膽道癌、結(jié)直腸癌**：KRAS突變腫瘤（臨床II/III期） --- ### 二、使用場景（從實驗室到工業(yè)化） #### 1. 原料藥廠（噸級量產(chǎn)，主場景） - **投料規(guī)模**：100 kg–500 kg/批（醫(yī)藥級98.5%+） - **反應(yīng)條件**：  - 縮合：THF為溶劑，NaOH控溫25–30℃，TLC監(jiān)測，**收率≈88.5%**  - 后處理：酸化pH=1.3，過濾水洗，35–40℃減壓干燥 - **生產(chǎn)基地**：江蘇、山東、浙江醫(yī)藥園區(qū)（司美替尼仿制藥產(chǎn)能集中） #### 2. CRO/CDMO（定制合成，小試–中試） - **規(guī)格**：99%高純（克–公斤級），用于**司美替尼衍生物/MEK抑制劑新藥篩選** - **雜質(zhì)對照品**：本品及衍生物用于**司美替尼質(zhì)量控制（QC）**雜質(zhì)溯源 #### 3. 研發(fā)實驗室（藥物構(gòu)效優(yōu)化） - **苯并咪唑母核改造**：替換鹵素（Br/Cl/F）、甲基，優(yōu)化MEK抑制活性與藥代性質(zhì) - **劑型開發(fā)**：本品水溶性差（<0.1 mg/mL），用于**前藥/鹽型/納米制劑**研究 --- ### 三、市場地位與消耗結(jié)構(gòu) - **唯一大宗下游**：司美替尼（占本品**95%+消耗量**） - **全球需求**：隨NF1適應(yīng)癥放量，**年需求≈50–80噸**（2026年），仿制藥拉動價格下行 - **上游原料**：4-溴-2-氯苯胺、4-氟-1-甲基苯并咪唑-6-羧酸（核心砌塊） --- ### 四、關(guān)鍵特點（為何不可替代） 1. **結(jié)構(gòu)剛性**：苯并咪唑環(huán)+多鹵素取代，**精準匹配MEK蛋白口袋**，抑制活性強 2. **合成瓶頸**：多步鹵化/環(huán)合，**工藝壁壘高**，國內(nèi)僅少數(shù)企業(yè)穩(wěn)定量產(chǎn) 3. **專利狀態(tài)**：司美替尼原研專利2025年到期，**仿制藥爆發(fā)期**，本品需求激增 --- ### 五、總結(jié) **CAS 606144-04-1是司美替尼（全球唯一NF1治療藥物）的核心中間體**，用途高度專一，使用場景覆蓋**原料藥量產(chǎn)、CRO定制、新藥研發(fā)**，是當前**MEK抑制劑賽道剛需品種**。 需要我把**本品→司美替尼的詳細合成步驟（含投料比、溫度、時間、后處理）**整理成可直接操作的工藝單嗎？