分子式與分子量

SMILES

二、分子結(jié)構(gòu)拆解

1. 苯磺酰胺母核

• 對(duì)位：仲胺橋連反式 - 4 - 羥基 - 4 - 甲基環(huán)己基甲基

• 間位：硝基（-NO?），調(diào)控分子氫鍵、pKa，提升靶點(diǎn)結(jié)合

• 磺?；┒耍?span copy-text="\(\boldsymbol{-SO_2NH_2}\)" style="font-width: normal; font-size-adjust: none; font-kerning: auto; font-variant-alternates: normal; font-variant-ligatures: normal; font-variant-numeric: normal; font-variant-east-asian: normal; font-variant-position: normal; font-feature-settings: normal; font-optical-sizing: auto; font-variation-settings: normal; line-height: 24px; display: inline-flex; flex: 0 1 auto; flex-direction: row; justify-content: normal; align-items: normal; padding: 0px; margin: 8px 0px; background-image: none; background-position: 0% 0%; background-size: auto; background-repeat: repeat; background-attachment: scroll; background-origin: padding-box; background-clip: border-box;">\(\boldsymbol{-SO_2NH_2}\)（游離伯磺酰胺，用于與苯甲酸片段發(fā)生酰胺縮合構(gòu)建終藥磺酰胺鍵）

2. 脂溶性水溶性調(diào)節(jié)側(cè)鏈（反式環(huán)己烷）

   trans-4 - 甲基環(huán)己烷 - 4 - 叔羥基：叔羥基提供水溶性，降低血漿蛋白結(jié)合；反式構(gòu)型為最優(yōu)藥效立體，順式為工藝雜質(zhì)

3. 特征官能團(tuán)

   芳伯磺酰胺、芳硝基、仲芳胺、叔羥基、反式取代環(huán)己烷

三、理化性質(zhì)

1. 外觀：淡黃色至淺橙黃色固體粉末

2. 溶解性

• 易溶：DMSO、DMF、THF、甲醇、乙醇

• 可溶：乙酸乙酯、二氯甲烷

• 微溶：MTBE、異丙醇

• 幾乎不溶：水、正己烷、石油醚

3. 穩(wěn)定性

• 干燥避光常溫短期穩(wěn)定，長(zhǎng)期 2–8℃氮?dú)饷芊饫洳?/p>

• 強(qiáng)酸條件：叔羥基易脫水、磺酰胺輕微水解；

• 強(qiáng)堿高溫：硝基易還原，環(huán)己烷羥基易氧化；

• 對(duì)光敏感，長(zhǎng)期光照顏色加深

4. 立體構(gòu)型

   環(huán)己烷固定反式 trans-(1R,4R) 相對(duì)構(gòu)型，順式異構(gòu)體為主要工藝雜質(zhì)，HPLC 可分離

四、合成制備路線（工業(yè)兩步法）

步驟 1：原料 1 3 - 硝基 - 4 - 氟苯磺酰胺

步驟 2：親核取代（SNAr）

提純工藝

五、在 Sonrotoclax 合成中的核心用途

1. 縮合體系：EDCI+DMAP，二氯甲烷 / THF 低溫反應(yīng)

2. 成鍵：羧酸活化后與磺酰胺 NH 縮合，生成終藥特征 N - 磺酰苯甲酰胺結(jié)構(gòu)

3. 工藝定位：整條合成路線最后一步拼接片段，直接生成 Sonrotoclax 粗品

六、質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)（醫(yī)藥中間體級(jí)）

1. 含量：反相 C18 HPLC ≥98.5%

2. 雜質(zhì)控制：順式環(huán)己異構(gòu)體≤0.15%，單未知雜質(zhì)≤0.10%，總雜≤0.8%

3. 結(jié)構(gòu)確證：1H-NMR、13C-NMR、ESI-HRMS

4. 水分≤0.3%，重金屬≤10ppm

七、儲(chǔ)存與操作安全

1. 儲(chǔ)存：密封充氮、2–8℃避光防潮，遠(yuǎn)離強(qiáng)酸、還原劑、強(qiáng)光

2. 操作防護(hù)：含硝基芳香粉塵，全程通風(fēng)櫥；佩戴丁腈手套、護(hù)目鏡，避免吸入

3. 廢液：硝基芳烴有機(jī)廢液?jiǎn)为?dú)分類收集，不可直排

上下游物料清單

• 上游原料：3 - 硝基 - 4 - 氟苯磺酰胺、反式 - 4 - 羥基 - 4 - 甲基環(huán)己甲胺

• 下游產(chǎn)物：Sonrotoclax（BGB-11417，CAS 2383086-06-2）