帕洛諾司瓊雜質(zhì)B；1021456-82-5

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• 帕洛諾司瓊雜質(zhì)B；1021456-82-5

• 1. 產(chǎn)品信息

• 產(chǎn)品編號(hào)：P022025

• 英文名：Palonosetron Impurity B

• 英文別名：(S)-3-(1-oxo-5,6-dihydro-1H-benzo[de]isoquinolin-2(4H)-yl)quinuclidine 1-oxide 

• CAS 號(hào)：1021456-82-5

• 分子式：C₁₉H₂₂N₂O₂

• 分子量：310.39

• 2. 優(yōu)勢(shì)

• 純度高且結(jié)構(gòu)經(jīng)精準(zhǔn)確認(rèn)（含 (S)- 奎寧環(huán)手性構(gòu)型、四氫萘環(huán)、羧基及氨基甲基特征結(jié)構(gòu)），能為鹽酸帕洛諾司瓊合成過程中羧酸類中間體雜質(zhì)的定性與定量分析提供專屬手性對(duì)照，避免與其他構(gòu)型雜質(zhì)（如 R - 奎寧環(huán)異構(gòu)體）或酯類副產(chǎn)物干擾，確保檢測(cè)結(jié)果精準(zhǔn)；

• 化學(xué)穩(wěn)定性適配 5 - 羥色胺 3（5-HT3）受體拮抗劑檢測(cè)場(chǎng)景，在避光、干燥、常溫儲(chǔ)存條件下，羧基不易發(fā)生脫羧反應(yīng)，手性構(gòu)型穩(wěn)定（無 (S)- 向 (R)- 構(gòu)型轉(zhuǎn)化），可保障實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的重復(fù)性與準(zhǔn)確性；

• 分子含極性羧基、氨基與疏水四氫萘 - 奎寧環(huán)結(jié)構(gòu)，水溶性與有機(jī)溶劑溶解性良好（易溶于甲醇、稀鹽酸溶液），無需復(fù)雜前處理即可適配反相高效液相色譜（RP-HPLC）、液相色譜 - 質(zhì)譜聯(lián)用（LC-MS）等技術(shù)，實(shí)現(xiàn)高效分離與靈敏檢測(cè)，適配鹽酸帕洛諾司瓊原料藥及制劑（如注射劑）的雜質(zhì)分析需求。

• 3. 應(yīng)用

• 核心用于鹽酸帕洛諾司瓊原料藥及制劑的雜質(zhì)檢測(cè)，重點(diǎn)追蹤含手性羧酸結(jié)構(gòu)的中間體雜質(zhì)含量，避免該雜質(zhì)殘留影響后續(xù)酯化、成鹽步驟與終產(chǎn)品純度，符合抗腫瘤輔助用藥（預(yù)防化療嘔吐）對(duì)雜質(zhì)控制的嚴(yán)格標(biāo)準(zhǔn)；

• 可作為鹽酸帕洛諾司瓊合成工藝優(yōu)化的參照物質(zhì)，輔助排查雜質(zhì)生成源頭（如奎寧環(huán)氨基甲基化反應(yīng)選擇性不足、四氫萘環(huán)羧基保護(hù) - 脫保護(hù)不完全），通過調(diào)整工藝參數(shù)（如選用高選擇性手性催化劑、優(yōu)化脫保護(hù)反應(yīng)條件）減少該雜質(zhì)生成；

• 用于雜質(zhì)檢測(cè)方法的開發(fā)與驗(yàn)證，確保手性 HPLC、UPLC-MS/MS 等檢測(cè)技術(shù)的檢出限、定量限滿足 5-HT3 受體拮抗劑類藥物中微量中間體雜質(zhì)的分析要求，為鹽酸帕洛諾司瓊合成工藝穩(wěn)定性與終產(chǎn)品質(zhì)量控制提供技術(shù)支撐。

• 4. 背景描述

• 鹽酸帕洛諾司瓊是一種長(zhǎng)效 5-HT3 受體拮抗劑，通過阻斷中樞與外周神經(jīng)系統(tǒng)的 5-HT3 受體，強(qiáng)效預(yù)防化療藥物（如順鉑、環(huán)磷酰胺）引起的急性與延遲性惡心嘔吐，是臨床常用的抗腫瘤輔助用藥。鹽酸帕洛諾司瓊雜質(zhì) ZZ13 是其合成過程中的關(guān)鍵羧酸類中間體雜質(zhì) —— 其分子中 (S)- 奎寧環(huán)是鹽酸帕洛諾司瓊的核心手性藥效骨架，羧基是后續(xù)與氨基反應(yīng)形成酰胺鍵（目標(biāo)結(jié)構(gòu)關(guān)鍵官能團(tuán)）的活性位點(diǎn)，若該中間體未完全轉(zhuǎn)化或殘留，會(huì)成為終產(chǎn)品中的特征雜質(zhì)。由于化療患者身體耐受性較弱，且藥物雜質(zhì)可能加重胃腸道不適或影響藥效，對(duì)該羧酸類手性中間體雜質(zhì)的研究與控制是保障化療患者用藥安全、符合藥品監(jiān)管要求的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。

• 5. 研究現(xiàn)狀

• 檢測(cè)技術(shù)方面：目前已建立基于手性固定相的高效液相色譜（手性 HPLC-UV）方法，通過優(yōu)化流動(dòng)相（如使用乙腈 - 磷酸鹽緩沖液體系、添加三乙胺調(diào)節(jié) pH）實(shí)現(xiàn)該 (S)- 構(gòu)型雜質(zhì)與其他手性異構(gòu)體的基線分離；同時(shí)開發(fā)了 LC-MS/MS 檢測(cè)技術(shù)，利用羧基的特征離子信號(hào)（如 [m+H]- 峰）與手性分離優(yōu)勢(shì)，實(shí)現(xiàn) ng 級(jí)微量定量，有效規(guī)避注射劑中輔料（如甘露醇、pH 調(diào)節(jié)劑）的基質(zhì)干擾，滿足痕量雜質(zhì)檢測(cè)需求；

• 生成機(jī)制研究：明確該雜質(zhì)主要源于鹽酸帕洛諾司瓊合成中 “(S)- 奎寧環(huán) - 3 - 胺與 8 - 氯甲基 - 5,6,7,8 - 四氫萘 - 1 - 羧酸的縮合反應(yīng)不完全”，或 “8-(((S)- 奎寧環(huán) - 3 - 基氨基) 甲基)-5,6,7,8 - 四氫萘 - 1 - 羧酸甲酯的水解副反應(yīng)”，為工藝優(yōu)化（如延長(zhǎng)縮合反應(yīng)時(shí)間、選用溫和酯水解試劑）提供理論依據(jù)；

• 安全性與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：相關(guān)研究顯示，該羧酸類雜質(zhì)無 5-HT3 受體拮抗活性，且高濃度可能輕微刺激血管內(nèi)皮（注射給藥場(chǎng)景），多國(guó)藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)（如 FDA、EMA）已要求對(duì)鹽酸帕洛諾司瓊合成過程中的手性中間體雜質(zhì)進(jìn)行監(jiān)控，該雜質(zhì)的限量標(biāo)準(zhǔn)正逐步納入鹽酸帕洛諾司瓊原料藥質(zhì)量規(guī)范，現(xiàn)有研究數(shù)據(jù)為限量設(shè)定（通常要求＜0.1%）與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定提供核心支撐。

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