• CAS：877399-00-3

• 標(biāo)準(zhǔn)英文：(R)-5-bromo-3-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophenyl) ethoxy] pyridin-2-amine

• 行業(yè)別名：克唑替尼中間體 3、克唑替尼關(guān)鍵溴代吡啶片段、克唑替尼工藝雜質(zhì) 3

• 分子式：C13H10BrCl2FN2O

• 分子量：380.04

• 立體構(gòu)型：單一 R 手性中心，藥物必需光學(xué)純構(gòu)型

二、化學(xué)分類

1. 結(jié)構(gòu)分類

   含鹵雜環(huán)芳香胺：吡啶母核，同時帶有芳基溴、鄰二氯氟苯基手性醚側(cè)鏈、2 位伯氨基；手性芳醚取代鹵代吡啶合成砌塊

2. 行業(yè)化工歸類

   精細(xì)化工 → 抗腫瘤靶向藥（克唑替尼）核心 Suzuki 偶聯(lián)中間體

3. 海關(guān)編碼：2933399090（吡啶衍生物）

三、理化性質(zhì)

• 外觀：白色至淺橙黃色結(jié)晶粉末

• 熔點：107～111 ℃

• 密度：1.643 g/cm3

• 預(yù)測沸點：423.4 ℃（760 mmHg），閃點 209.9 ℃

• 溶解性：易溶于二氯甲烷、THF、DMF、乙酸乙酯；微溶于甲醇、乙醇；幾乎不溶于水、烷烴

• 官能團(tuán)活性

1. 吡啶 5 位 C-Br：核心偶聯(lián)位點，與硼酸頻哪醇酯發(fā)生Suzuki-Miyaura 偶聯(lián)，拼接吡唑哌啶片段；

2. 2 位氨基：藥物分子藥效母核，穩(wěn)定，不干擾偶聯(lián)反應(yīng)；

3. R 手性醚鍵：立體構(gòu)型全程保留，酸堿溫和條件下不發(fā)生消旋；

• 穩(wěn)定性：常溫避光密封穩(wěn)定；強(qiáng)光、高溫易脫溴消旋，避免強(qiáng)氧化劑、濃強(qiáng)堿長時間加熱。

四、工業(yè)合成路線

1. Mitsunobu 縮合（DEAD/DIAD + 三苯基膦）低溫構(gòu)建手性醚鍵；

2. 水洗濃縮，乙醇 / 異丙醇重結(jié)晶，拆分純化保證 R 構(gòu)型 ee≥99.5%，HPLC 純度≥99.0%

五、完整克唑替尼合成鏈路（串聯(lián)你前面查詢的硼酸酯中間體）

1. 本品（溴代吡啶片段，877399-00-3）

2. Suzuki 偶聯(lián)：與4-[4-(4,4,5,5 - 四甲基 - 1,3,2 - 二氧雜環(huán)戊硼烷 - 2 - 基)-1H - 吡唑 - 1 - 基] 哌啶 - 1 - 甲酸叔丁酯（877399-74-1） 鈀催化偶聯(lián)，拼接雙雜環(huán)骨架

3. TFA 脫哌啶環(huán) Boc 保護(hù)基，得到游離仲胺中間體

4. 環(huán)丙甲酰氯?；?→ 克唑替尼游離堿 API（CAS 877399-52-5）

核心用途

1. 克唑替尼（Crizotinib）工業(yè)化核心中間體

   克唑替尼為 ALK/ROS1/c-MET 多靶點激酶抑制劑，用于 ALK 陽性非小細(xì)胞肺癌；本品提供藥物特征二氯氟苯基手性醚吡啶藥效片段，是兩條合成路線共用關(guān)鍵原料。

2. 藥物雜質(zhì)對照品

   本品為克唑替尼工藝專屬雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)品，用于藥企 HPLC 質(zhì)量標(biāo)定、方法學(xué)驗證。

3. 激酶抑制劑通用研發(fā)砌塊

   可衍生一系列含手性芳醚吡啶的 MET/ALK/ROS 靶向候選藥物。

六、安全與儲運(yùn)

• 危害提示：粉塵刺激眼、呼吸道、皮膚；多鹵芳烴高溫分解釋放刺激性鹵化氣體

• 操作防護(hù)：通風(fēng)櫥作業(yè)，丁腈耐溶劑手套、護(hù)目鏡、防塵口罩，全程避光

• 儲存條件：2～8℃密封冷藏干燥保存；隔絕強(qiáng)酸、強(qiáng)氧化劑，單獨分區(qū)存放