一、基礎(chǔ)標(biāo)識(shí)信息

• CAS 號(hào)：153259-31-5

• 標(biāo)準(zhǔn) IUPAC 名：2-(氯甲基)-3 - 甲基 - 4-(3 - 甲氧基丙氧基) 吡啶鹽酸鹽

• 通用別名：雷貝拉唑氯化物、雷貝拉唑側(cè)鏈吡啶中間體、Rabechloro

• 英文全稱：2-(Chloromethyl)-3-methyl-4-(3-methoxypropoxy)pyridine hydrochloride

• 分子式：C11H17Cl2NO2

• 分子量：266.16

二、理化性質(zhì)

1. 外觀：白色至類白色結(jié)晶粉末，輕微刺激性氣味，見(jiàn)光緩慢微黃

2. 熔點(diǎn)：113–115 ℃（熔融分解）

3. 沸點(diǎn)（游離堿）：360 ℃（760 mmHg），閃點(diǎn) 171.5 ℃

4. 溶解性

• 易溶：甲醇、乙醇、DMF、DMSO、熱水

• 微溶：熱二氯甲烷、熱乙酸乙酯

• 難溶：甲苯、石油醚、正己烷

5. 穩(wěn)定性

• 干燥低溫密封穩(wěn)定；吡啶氮質(zhì)子化成鹽酸鹽，水溶性大幅提升；

• 2 位氯甲基高活性 SN2 離去基團(tuán)，遇巰基、強(qiáng)堿、脂肪胺快速發(fā)生烷基化；

• 水溶液長(zhǎng)時(shí)間加熱易水解，生成2 - 羥甲基 - 3 - 甲基 - 4-(3 - 甲氧丙氧基) 吡啶工藝雜質(zhì)；4 位 3 - 甲氧基丙氧基醚鍵常溫酸堿穩(wěn)定，高溫濃堿才會(huì)斷裂；

• 避光 2–8℃氮?dú)鈨?chǔ)存延緩分解、變色。

6. 醫(yī)藥級(jí)商用規(guī)格：HPLC≥99.0%，水分≤0.3%，水解羥甲基雜質(zhì)＜0.1%

三、分子四大官能團(tuán)與合成價(jià)值

1. 2 位氯甲基（-CH?Cl，核心反應(yīng)位點(diǎn)）

   伯氯，與2 - 巰基苯并咪唑發(fā)生 SN2 硫醚烷基化，一步組裝雷貝拉唑完整母核，是整條 API 工藝核心偶聯(lián)步驟。

2. 4 位 3 - 甲氧基丙氧基（-O (CH?)?OCH?）

   雷貝拉唑?qū)偎幮嵝悦褌?cè)鏈，對(duì)比奧美拉唑、蘭索拉唑短鏈基團(tuán)，該長(zhǎng)烷氧基提升藥物水溶性、體內(nèi)代謝長(zhǎng)效性，PPI 靶點(diǎn)結(jié)合選擇性更優(yōu)。

3. 3 位甲基

   吡啶環(huán)空間位阻基團(tuán)，抑制副反應(yīng)，優(yōu)化抑酸活性。

4. 吡啶鹽酸鹽

   成鹽后水溶性好，適配甲醇 / 水相硫醚縮合反應(yīng)，無(wú)需額外調(diào)堿活化巰基。

四、工業(yè)化合成路線（兩套主流工藝）

路線 1（羥甲基吡啶氯代成鹽，公斤級(jí)首選短流程）

1. 二氯甲烷低溫 0–10℃滴加 SOCl?氯代羥甲基；

2. 減壓脫除過(guò)量氯化亞砜與溶劑，得到游離堿油狀物；

3. 通入干燥 HCl 異丙醇溶液，直接析出目標(biāo)鹽酸鹽；

4. 異丙醇重結(jié)晶提純，總收率 84%~90%。

路線 2（全合成長(zhǎng)流程，一體化工廠自產(chǎn)）

1. 雙氧水氧化生成吡啶 N - 氧化物；

2. 混酸硝化得到 4 - 硝基 - 2,3 - 二甲基吡啶 N - 氧化物；

3. 3 - 甲氧基丙醇鈉取代硝基，引入長(zhǎng)烷氧基側(cè)鏈；

4. 乙酸酐重排生成 2 - 乙酰氧甲基吡啶，水解得到羥甲基中間體；

5. SOCl?氯代、HCl 成鹽、重結(jié)晶提純。

五、核心化學(xué)反應(yīng)（雷貝拉唑鈉 API 關(guān)鍵兩步）

1. 巰基烷基化（制備雷貝拉唑硫醚前體）

2. 硫醚選擇性氧化得到雷貝拉唑成品

3. 工藝需規(guī)避副反應(yīng)

六、核心應(yīng)用領(lǐng)域

1. 質(zhì)子泵抑制劑雷貝拉唑鈉（Rabeprazole Sodium）專屬關(guān)鍵中間體

   雷貝拉唑?yàn)樾乱淮赡嫘?PPI 抑酸藥，用于胃潰瘍、反流性食管炎、卓 - 艾綜合征；抑酸起效快、代謝個(gè)體差異小，本品是整條原料藥路線不可替代吡啶側(cè)鏈砌塊。

2. 長(zhǎng)烷氧基吡啶類 PPI 研發(fā)砌塊

   用于柔性烷氧基取代抑酸候選藥物構(gòu)效改造，對(duì)比奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑優(yōu)化水溶性與體內(nèi)作用時(shí)長(zhǎng)。

3. 烷基硫醚通用合成試劑

   活潑氯甲基可與巰基、伯胺、酚鹽發(fā)生親核取代，構(gòu)建含長(zhǎng)甲氧基丙氧基側(cè)鏈雜環(huán)藥物。

七、儲(chǔ)存、安全與包裝

儲(chǔ)存條件

GHS 安全提示

• 警示詞：危險(xiǎn)；腐蝕皮膚、嚴(yán)重?fù)p傷眼部，粉塵刺激呼吸道；

• 全程通風(fēng)櫥操作，佩戴耐酸堿丁腈手套、護(hù)目鏡、防塵口罩；

• 吡啶鹵代雜環(huán)廢液?jiǎn)为?dú)收集，不可直接排放。

包裝規(guī)格

八、上下游配套原料

• 上游：3 - 甲基 - 2 - 羥甲基 - 4-(3 - 甲氧基丙氧基) 吡啶、氯化亞砜、3 - 甲氧基丙醇、無(wú)水氯化氫

• 下游：雷貝拉唑硫醚、雷貝拉唑鈉 API