一、基礎(chǔ)標(biāo)識(shí)

1. CAS 號(hào)：865758-96-9

2. 標(biāo)準(zhǔn)中文全稱(chēng)

   2-[(6 - 氯 - 3,4 - 二氫 - 3 - 甲基 - 2,4 - 二氧代 - 1 (2H)- 嘧啶) 甲基] 苯甲腈

3. 標(biāo)準(zhǔn)英文 IUPAC

   2-[(6-Chloro-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl)methyl]benzonitrile

4. 通用別名：阿格列汀中間體 E、阿格列汀雜質(zhì) B、2-(6 - 氯 - 3 - 甲基尿嘧啶 - 1 - 亞甲基) 鄰苯甲腈

5. 分子式：C13H10ClN3o2

6. 分子量：275.69 g/mol

二、理化性質(zhì)

• 外觀：白色至類(lèi)白色結(jié)晶粉末

• 熔點(diǎn)：189–192 ℃

• 預(yù)測(cè)沸點(diǎn)：418.0±55.0 ℃

• 密度：1.44 g/cm3

• 溶解性：易溶于 DMF、DMSO、二氯甲烷、乙酸乙酯；微溶于甲醇、乙醇；幾乎不溶于水、正己烷

• LogP：1.82，中等脂溶性

• 儲(chǔ)存條件：常溫密封避光干燥保存；避免強(qiáng)堿、高溫（C6-Cl 易水解脫氯生成雜質(zhì)）

• 穩(wěn)定性：中性、弱酸性條件穩(wěn)定；濃堿加熱會(huì)發(fā)生氯水解、氰基水解副反應(yīng)

三、結(jié)構(gòu)與關(guān)鍵反應(yīng)位點(diǎn)

1. 嘧啶環(huán) N1 芐位：鄰氰芐基（來(lái)自 2 - 氰基溴芐烷基化），氰基為終藥特征官能團(tuán)；

2. 嘧啶 N3 甲基：鎖定母核甲基取代；

3. 嘧啶 C6 氯原子：核心反應(yīng)位點(diǎn)，可與 (R)-3 - 氨基哌啶發(fā)生芳香親核取代，生成阿格列汀游離堿；

4. 嘧啶 2,4 - 二羰基：DPP-4 抑制劑藥效母核骨架。

四、苯甲酸阿格列汀完整合成鏈路（本品為第一步關(guān)鍵中間體）

1. 起始原料：3 - 甲基 - 6 - 氯尿嘧啶（4318-56-3）+ 2 - 氰基溴芐（22115-41-9）

   縛堿（K?CO?/DIPEA）甲苯 / 乙腈回流 N - 烷基化，降溫析晶、重結(jié)晶得到本品 865758-96-9

2. 本品與 (R)-3 - 氨基哌啶二鹽酸鹽發(fā)生 C6-Cl 氨基取代 → 阿格列汀游離堿

3. 游離堿與苯甲酸 1:1 成鹽精制 → 苯甲酸阿格列汀 API（850649-62-6）

工業(yè)化合成工藝要點(diǎn)

五、工業(yè)質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)（醫(yī)藥量產(chǎn)級(jí)）

• HPLC 純度 ≥99.0%，精品精制級(jí)≥99.5%

• 原料殘留：3 - 甲基 - 6 - 氯尿嘧啶 ≤0.1%，2 - 氰基溴芐 ≤0.05%

• 水解雜質(zhì)（6 - 羥基嘧啶衍生物）≤0.1%

• 水分 ≤0.5%，熾灼殘?jiān)?≤0.1%

• 重金屬 Pb/Cd/Hg/As ≤10 ppm

• 殘留溶劑（乙腈、甲苯、乙醇）符合 ICH 三類(lèi)溶劑限度