BTK (IC50 = 3 nM)
Acalabrutinib (ACP-196) targets Bruton's tyrosine kinase (Btk), covalently binding to Cys481 of Btk (no IC50/Ki/EC50 values for Btk inhibition provided) [1]
Acalabrutinib (ACP-196) targets Bruton's tyrosine kinase (Btk) (no IC50/Ki/EC50 values for Btk inhibition provided); it does not inhibit EGFR (no inhibition at 10 μM), Itk or Txk, while ibrutinib inhibits EGFR with EC50 of 47-66 nM [3]

體外活性：在原代人 CLL 細(xì)胞的體外信號傳導(dǎo)測定中，acalabrutinib 抑制 ERK、IKB 和 AKT 下游靶標(biāo)的酪氨酸磷酸化。 Acalabrutinib 對 BTK 具有更高的選擇性，對 9 種具有與 BTK 相同位置的半胱氨酸殘基的激酶進(jìn)行 IC50 測定。重要的是，與依魯替尼不同，acalabrutinib 不會抑制 EGFR、ITK 或 TEC。 acalabrutinib 對 EGFR 酪氨酸殘基 Y1068 和 Y1173 磷酸化沒有影響。與 ibrutinib 相比，acalabrutinib 對 ITK、EGFR、ERBB2、ERBB4、JAK3、BLK、FGR、FYN、HCK、LCK、LYN、SRC 和 YES1 激酶活性具有更高的 IC50（>1000 nM）或幾乎沒有抑制作用。激酶測定：先前的研究表明，當(dāng)針對一組 395 個(gè)非突變激酶進(jìn)行測試時(shí)，ACP-196 對 Btk 具有高選擇性，這與 ACP-196 親電子試劑的內(nèi)在反應(yīng)性降低有關(guān)。此外，ACP-196 不能抑制 EGFR、Itk 或 Txk，這與依魯替尼不同。此外，對 EGFR 表達(dá)細(xì)胞系的磷流分析進(jìn)一步證實(shí)了依魯替尼對 EGFR 的抑制作用，而沒有觀察到 ACP-196 的抑制作用。細(xì)胞測定：對 EGFR 表達(dá)細(xì)胞系的磷流測定進(jìn)一步證實(shí)了依魯替尼對 EGFR 的抑制作用，而沒有觀察到 ACP-196 的抑制作用。

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1. Acalabrutinib (ACP-196) 是一種新型不可逆的第二代BTK抑制劑，相較于伊布替尼具有更高的效價(jià)和選擇性[1]
2. 在兩株經(jīng)免疫表型確認(rèn)的犬B細(xì)胞淋巴瘤細(xì)胞系（CLBL-1和17-71）中，Acalabrutinib (ACP-196) 以低至10 nM的濃度處理細(xì)胞1小時(shí)，可強(qiáng)效抑制Btk及其下游效應(yīng)分子ERK 1/2和PLCγ2的活化[2]
3. 在針對395種非突變激酶的競爭性結(jié)合實(shí)驗(yàn)（1 μM濃度）中，Acalabrutinib (ACP-196) 對Btk的選擇性高于伊布替尼和CC-292；對9種與Btk具有相同位置半胱氨酸殘基的激酶進(jìn)行IC50測定，證實(shí) Acalabrutinib (ACP-196) 是選擇性最高的抑制劑，其高選擇性與自身親電基團(tuán)的固有反應(yīng)性降低相關(guān)[3]
4. 在人全血實(shí)驗(yàn)中，Acalabrutinib (ACP-196) 和伊布替尼在低納摩爾濃度范圍內(nèi)對B細(xì)胞受體（BCR）誘導(dǎo)的應(yīng)答表現(xiàn)出強(qiáng)勁且等效的抑制活性，而CC-292的效價(jià)低10-20倍[3]
5. 在EGFR表達(dá)細(xì)胞系的磷酸流式細(xì)胞術(shù)實(shí)驗(yàn)中，證實(shí) Acalabrutinib (ACP-196) 在10 μM濃度下無EGFR抑制作用，而伊布替尼對EGFR的抑制EC50為47-66 nM[3]

小鼠口服 ACP-196 會導(dǎo)致 CD19+ 脾細(xì)胞中抗 IgM 誘導(dǎo)的 CD86 表達(dá)受到劑量依賴性抑制，ED50 為 0.34 mg/kg，而依魯替尼為 0.91 mg/kg。使用類似的模型來比較單次口服劑量 25 mg/kg 后 Btk 抑制的持續(xù)時(shí)間。 ACP-196 在給藥后 3 小時(shí)抑制 CD86 表達(dá) >90%。

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Acalabrutinib (ACP-196)的臨床前研究[1]
Acalabrutinib/阿卡拉布替尼在幾種B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤(NHL)動物模型中進(jìn)行了評估。這些研究為阿卡拉布替尼進(jìn)入人體試驗(yàn)提供了必要的臨床前體內(nèi)數(shù)據(jù)。在犬B細(xì)胞NHL模型研究中，12只B細(xì)胞NHL犬口服阿卡拉布替尼，劑量逐漸遞增，每24小時(shí)2.5 mg/kg(6只狗)，每24小時(shí)5 mg/kg(5只狗)，或每12小時(shí)10 mg/kg(1只狗)。結(jié)果，3只狗獲得部分緩解(PR)， 3只狗病情穩(wěn)定(SD)，而其余6只狗病情進(jìn)展(PD)。因此，本研究表明阿卡拉布替尼在自發(fā)性NHL大型動物模型中具有單藥生物活性。[1]
阿卡拉布替尼對CLL細(xì)胞的體內(nèi)作用在移植人CLL細(xì)胞的NSG小鼠模型中得到了證實(shí)。阿卡拉布替尼在所有劑量水平下均能顯著抑制NSG小鼠脾臟中人CLL細(xì)胞的增殖，檢測Ki67的表達(dá)(P = 0.002)。阿卡拉布替尼治療后腫瘤負(fù)荷呈劑量依賴性下降。阿卡拉布替尼通過降低plc - γ - 2的磷酸化來抑制BCR信號傳導(dǎo)。阿卡拉布替尼可瞬間增加外周血CLL細(xì)胞計(jì)數(shù)。因此，新型BTK抑制劑acalabrutinib對移植到NSG小鼠模型的人CLL細(xì)胞具有體內(nèi)抑制作用。 < br > < br > 在另一項(xiàng)體內(nèi)研究中使用了兩只小鼠模型。在TCL1過繼性轉(zhuǎn)移模型中，阿卡拉布替尼通過降低BTK的自磷酸化和降低BCR激活標(biāo)志物CD86和CD69的表面表達(dá)來抑制BCR信號傳導(dǎo)。最有趣的是，阿卡拉布替尼治療顯著提高了小鼠的生存率(中位81天vs 59天，P = 0.02)。第二種小鼠模型為NSG異種移植模型。阿卡拉布替尼顯著降低了plc - γ - 2和ERK的磷酸化水平(P = 0.02)，降低了腫瘤細(xì)胞的增殖(P = 0.02)，降低了腫瘤負(fù)荷(P = 0.04)。Acalabrutinib在兩種小鼠CLL模型中均顯示為BTK的有效抑制劑。

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1. 在小鼠模型中，口服給予Acalabrutinib (ACP-196) 可劑量依賴性抑制抗IgM誘導(dǎo)的CD19+脾細(xì)胞中CD86的表達(dá)，其ED50為0.34 mg/kg，而伊布替尼的ED50為0.91 mg/kg[3]
2. 在單次口服25 mg/kg劑量后評估Btk抑制持續(xù)時(shí)間的小鼠模型中，Acalabrutinib (ACP-196) 和伊布替尼在給藥后3小時(shí)可抑制CD86表達(dá)>90%，給藥后24小時(shí)抑制率約50%；相比之下，CC-292在給藥后3小時(shí)抑制率約50%，24小時(shí)僅約20%[3]
3. 在一項(xiàng)針對12只自發(fā)性B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）伴侶犬的正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)中，Acalabrutinib (ACP-196) 經(jīng)口服給藥，劑量方案為：2.5 mg/kg每24小時(shí)（6只犬）、5 mg/kg每24小時(shí)（5只犬）、10 mg/kg每12小時(shí)（1只犬）：
- 采用源自Acalabrutinib (ACP-196) 的生物素標(biāo)記探針評估外周血和淋巴瘤細(xì)胞中的Btk占有率；2.5 mg/kg劑量下，除1例外周血B細(xì)胞計(jì)數(shù)高的犬外，其余所有犬在給藥后3小時(shí)外周血B細(xì)胞中均達(dá)到完全的Btk占有率，且所有犬在給藥后24小時(shí)的Btk靶點(diǎn)占有率為83-99%[2]
- 依據(jù)改良RECIST標(biāo)準(zhǔn)評估，2.5 mg/kg組有2只犬、10 mg/kg組有1只犬達(dá)到部分緩解；2.5 mg/kg組1只緩解犬復(fù)發(fā)后，在第42天將劑量升級至10 mg/kg每12小時(shí)，重新實(shí)現(xiàn)了復(fù)發(fā)后的部分緩解[2]
- 3只犬獲得>28天的疾病穩(wěn)定，6只犬在給藥后28天內(nèi)出現(xiàn)疾病進(jìn)展并退出研究[2]
4. 在健康志愿者中，口服100 mg每日一次的Acalabrutinib (ACP-196) 可在24小時(shí)內(nèi)實(shí)現(xiàn)>90%的Btk靶點(diǎn)覆蓋率；Btk占有率及藥效學(xué)標(biāo)志物（CD69和CD86）的調(diào)控與暴露量的藥代動力學(xué)參數(shù)相關(guān)[3]
5. 在慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL）患者中，每日口服200 mg Acalabrutinib (ACP-196) 給藥7天后，Btk靶點(diǎn)占有率達(dá)94%（對比伊布替尼420 mg每日一次的約80%）[3]

根據(jù)之前的一項(xiàng)研究，當(dāng)針對一組 395 個(gè)非突變激酶進(jìn)行測試時(shí)，ACP-196 的親電子試劑固有反應(yīng)性降低與其對 Btk 的高選擇性有關(guān)。與依魯替尼相反，ACP-196 無法抑制 EGFR、Itk 或 Txk。通過對表達(dá) EGFR 的細(xì)胞系進(jìn)行磷酸流分析，進(jìn)一步證實(shí)了依魯替尼在不抑制 ACP-196 的情況下抑制 EGFR 的作用。

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與ibrutinib和CC-292相比，ACP-196在競爭結(jié)合實(shí)驗(yàn)中對395種非突變激酶(1 μM)進(jìn)行了分析，顯示出更高的Btk選擇性。對與Btk相同位置的9個(gè)激酶的IC50測定表明，ACP-196的選擇性最強(qiáng)。選擇性的提高與ACP-196親電試劑的本征反應(yīng)性降低有關(guān)。重要的是，與依魯替尼不同，ACP-196不抑制EGFR、Itk或Txk。在表達(dá)EGFR的細(xì)胞株上進(jìn)行的磷酸流實(shí)驗(yàn)證實(shí)了依魯替尼對EGFR的抑制作用(EC50: 47 ~ 66 nM)，而在10 μM下對ACP-196沒有抑制作用。這些數(shù)據(jù)可以解釋依魯替尼相關(guān)的腹瀉和皮疹發(fā)生率。伊魯替尼對Itk和Txk的效力可能解釋了為什么它會干擾治療性CD20抗體的細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤活性和腫瘤微環(huán)境中免疫介導(dǎo)的殺傷。 在人全血中，ACP-196和伊魯替尼在低nM范圍內(nèi)對b細(xì)胞受體誘導(dǎo)的反應(yīng)表現(xiàn)出強(qiáng)大的、同等的抑制活性，而CC-292的抑制作用弱10-20倍。[3]

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1. 開展競爭性結(jié)合實(shí)驗(yàn)，在1 μM濃度下分析Acalabrutinib (ACP-196) 對395種非突變激酶的結(jié)合選擇性；該實(shí)驗(yàn)對比了Acalabrutinib (ACP-196) 與伊布替尼、CC-292的結(jié)合親和力，以評估對Btk的相對選擇性[3]
2. 對9種在與Btk相同位置具有半胱氨酸殘基的激酶進(jìn)行IC50測定；該實(shí)驗(yàn)檢測Acalabrutinib (ACP-196)、伊布替尼和CC-292抑制各激酶所需的濃度，以驗(yàn)證Acalabrutinib (ACP-196) 的選擇性[3]
3. 在EGFR表達(dá)細(xì)胞系上開展磷酸流式細(xì)胞術(shù)實(shí)驗(yàn)，評估Acalabrutinib (ACP-196) 和伊布替尼對EGFR活性的抑制作用；該實(shí)驗(yàn)定量不同濃度下的EGFR抑制水平，其中Acalabrutinib (ACP-196) 測試濃度最高至10 μM，伊布替尼則測定其EC50（47-66 nM）[3]
4. 開發(fā)基于ELISA的Btk靶點(diǎn)占有率實(shí)驗(yàn)，用于檢測臨床前和臨床研究中Acalabrutinib (ACP-196) 的靶點(diǎn)覆蓋率；該實(shí)驗(yàn)利用特異性試劑檢測生物樣本（外周血、淋巴瘤細(xì)胞等）中Acalabrutinib (ACP-196) 與Btk的結(jié)合情況[3]

磷酸流測試中使用的表達(dá) EGFR 的細(xì)胞系進(jìn)一步驗(yàn)證了依魯替尼對 EGFR 的抑制作用，未觀察到任何 ACP-196 抑制作用。

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最近認(rèn)識到b細(xì)胞受體(BCR)信號是b細(xì)胞惡性腫瘤(包括非霍奇金淋巴瘤(NHL))進(jìn)展的關(guān)鍵因素，導(dǎo)致許多靶向治療方法的發(fā)展，抑制這一信號通路。Ibrutinib是一種布魯頓酪氨酸激酶(Btk)的小分子抑制劑，Btk是BCR通路中的關(guān)鍵信號分子，已在廣泛的b細(xì)胞癌中顯示出顯著的臨床活性。ACP-196是第二代Btk抑制劑，與伊魯替尼相比，具有更高的靶標(biāo)選擇性和更高的體內(nèi)效價(jià)，因此可能比其前身有所改進(jìn)。在接下來的研究中，我們試圖評估ACP-196在犬b細(xì)胞NHL模型中的作用，最終目的是為ACP-196進(jìn)入人體臨床試驗(yàn)提供必要的臨床前數(shù)據(jù)。利用兩種免疫表型證實(shí)的犬b細(xì)胞淋巴瘤細(xì)胞系CLBL-1和17-71，我們證明了ACP-196在低至10nM的濃度下治療1小時(shí)后，對Btk和下游效應(yīng)物ERK 1/2和PLCγ2的激活有有效的體外抑制作用。[2]

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1. 選取經(jīng)免疫表型確認(rèn)的犬B細(xì)胞淋巴瘤細(xì)胞系（CLBL-1和17-71），采用低至10 nM濃度的Acalabrutinib (ACP-196) 處理細(xì)胞1小時(shí)；檢測并定量Btk及其下游效應(yīng)分子ERK 1/2、PLCγ2的活化水平，以評估Acalabrutinib (ACP-196) 對BCR信號通路的抑制作用[2]
2. 利用人全血樣本評估Acalabrutinib (ACP-196)、伊布替尼和CC-292對B細(xì)胞受體（BCR）誘導(dǎo)應(yīng)答的抑制活性；該實(shí)驗(yàn)檢測在不同濃度抑制劑存在下，BCR激動劑刺激后B細(xì)胞的功能應(yīng)答，其中Acalabrutinib (ACP-196) 和伊布替尼在低納摩爾濃度范圍內(nèi)表現(xiàn)出強(qiáng)效活性[3]

犬B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤模型
2.5、5、10 mg/kg。
口服給藥

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作為一項(xiàng)正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)的一部分，在伴侶犬中進(jìn)行了體內(nèi)研究。12只經(jīng)免疫表型確診的自發(fā)性B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤犬分別口服ACP-196，劑量分別為2.5 mg/kg，每24小時(shí)一次（6只犬）、5 mg/kg，每24小時(shí)一次（5只犬）或10 mg/kg，每12小時(shí)一次（1只犬）。使用源自ACP-196的生物素標(biāo)記探針評估外周血和淋巴瘤細(xì)胞中Btk的占有率。通過該檢測方法，我們發(fā)現(xiàn)，除一只外周血B細(xì)胞計(jì)數(shù)較高的犬外，所有犬在給藥后3小時(shí)，2.5 mg/kg劑量組的外周血B細(xì)胞均達(dá)到完全Btk占有率。給藥后24小時(shí)，所有犬的Btk靶點(diǎn)占有率均達(dá)到83-99%。根據(jù)改良的RECIST標(biāo)準(zhǔn)評估，2.5mg/kg組的2只犬和10mg/kg組的1只犬達(dá)到部分緩解。2.5mg/kg組的1只緩解犬在第42天復(fù)發(fā)后，劑量增加至10mg/kg，每12天一次，并再次達(dá)到部分緩解。其余9只犬中，3只病情穩(wěn)定超過28天，6只在開始治療28天內(nèi)病情進(jìn)展后退出研究。截至目前，共有3只犬達(dá)到部分緩解，3只犬病情穩(wěn)定，6只犬病情進(jìn)展。ACP-196耐受性良好，僅部分犬出現(xiàn)輕度厭食。這些數(shù)據(jù)表明，ACP-196在人類非霍奇金淋巴瘤（NHL）的自發(fā)性大型動物模型中具有單藥生物活性。目前正在進(jìn)行NHL犬的研究，以確定在啟動人體I期臨床試驗(yàn)之前的治療方案。計(jì)劃開展更多隊(duì)列研究，將 ACP-196 與磷脂酰肌醇 3-激酶 (PI3K) δ 特異性抑制劑聯(lián)合應(yīng)用。[2]

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在體內(nèi)，小鼠口服 ACP-196 可劑量依賴性地抑制 CD19+ 脾細(xì)胞中抗 IgM 誘導(dǎo)的 CD86 表達(dá)，其 ED50 為 0.34 mg/kg，而伊布替尼的 ED50 為 0.91 mg/kg。采用類似模型比較了單次口服 25 mg/kg 后 Btk 抑制的持續(xù)時(shí)間。ACP-196 和伊布替尼在給藥后 3 小時(shí)抑制 CD86 表達(dá) >90%，24 小時(shí)抑制約 50%。相比之下，CC-292 在給藥后 3 小時(shí)抑制約 50%，24 小時(shí)抑制約 20%。我們開發(fā)了一種基于 ELISA 的 Btk 靶點(diǎn)占有率檢測方法，用于測量臨床前和臨床研究中的靶點(diǎn)覆蓋率。在健康志愿者中，每日一次口服 100 mg ACP-196，24 小時(shí)內(nèi)靶點(diǎn)覆蓋率超過 90%。Btk 占有率和藥效學(xué)標(biāo)志物（CD69 和 CD86）的調(diào)控與藥物暴露的藥代動力學(xué)參數(shù)相關(guān)。在慢性淋巴細(xì)胞白血病 (CLL) 患者中，每日一次口服 200 mg ACP-196 7 天后，觀察到 94% 的 Btk 靶點(diǎn)占有率，而每日一次 420 mg 伊布替尼的報(bào)道值約為 80% [3]。

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1. Btk 抑制評估的小鼠模型：Acalabrutinib (ACP-196) 以不同劑量（包括單次 25 mg/kg 劑量和用于確定 ED50 的遞增劑量）經(jīng)口服途徑給予小鼠；使用抗IgM誘導(dǎo)CD19+脾細(xì)胞表達(dá)CD86；在不同時(shí)間點(diǎn)（給藥后3小時(shí)和24小時(shí)）測量CD86表達(dá)水平，以評估Acalabrutinib (ACP-196)抑制Btk的效力和持續(xù)時(shí)間，并以ibrutinib和CC-292作為對照[3]
2. 自發(fā)性B細(xì)胞NHL犬模型：12只經(jīng)免疫表型確診為B細(xì)胞NHL的伴侶犬參與了一項(xiàng)正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)；Acalabrutinib (ACP-196)以三種劑量方案口服給藥：2.5 mg/kg每日一次（6只犬），5 mg/kg每日一次（5只犬），10 mg/kg每日兩次（1只犬）；使用源自阿卡替尼 (ACP-196) 的生物素標(biāo)記探針，在給藥后 3 小時(shí)和 24 小時(shí)評估外周血和淋巴瘤細(xì)胞中的 Btk 占有率；根據(jù)改良的 RECIST 標(biāo)準(zhǔn)評估腫瘤反應(yīng)隨時(shí)間的變化，并對反應(yīng)（部分緩解、疾病穩(wěn)定、疾病進(jìn)展）進(jìn)行隨訪，對復(fù)發(fā)患者進(jìn)行劑量遞增（10 mg/kg，每 12 天一次）[2]

吸收、分布和排泄
阿卡替尼的幾何平均絕對生物利用度為25%，達(dá)峰時(shí)間（Tmax）中位數(shù)為0.75小時(shí)。
健康受試者單次服用100 mg放射性標(biāo)記的阿卡替尼后，84%的劑量從糞便中回收，12%的劑量從尿液中回收。經(jīng)放射性標(biāo)記的阿卡替尼中，34.7%以代謝物ACP-5862的形式回收；8.6%以未代謝的阿卡替尼的形式回收；10.8%以M7、M8、M9、M10和M11代謝物的混合物的形式回收；5.9%為代謝物M25； 2.5% 的藥物以 M3 代謝物的形式回收。
平均穩(wěn)態(tài)分布容積約為 34 L。
基于群體藥代動力學(xué)分析，阿卡替尼的平均表觀口服清除率 (CL/F) 為 159 L/hr，患者和健康受試者的藥代動力學(xué)特征相似。

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代謝/代謝物
阿卡替尼主要通過 CYP3A 酶代謝。ACP-5862 被鑒定為血漿中的主要活性代謝物，其幾何平均暴露量 (AUC) 約為阿卡替尼暴露量的 2-3 倍。在抑制 BTK 方面，ACP-5862 的效力比 acalabrutinib 低約 50%。

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生物半衰期
單次口服 100 mg acalabrutinib 后，該藥物的中位末端消除半衰期為 0.9 小時(shí)（范圍 0.6 至 2.8 小時(shí)）?；钚源x物 ACP-5862 的半衰期約為 6.9 小時(shí)。

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1. 在健康志愿者中，Acalabrutinib (ACP-196)（每日一次口服 100 mg）對 BTK 的占有率和對 PD 標(biāo)志物（CD69 和 CD86）的調(diào)節(jié)與暴露的 PK 參數(shù)相關(guān)[3]

肝毒性
在針對慢性淋巴細(xì)胞白血病 (CLL) 和套細(xì)胞淋巴瘤患者的阿卡替尼開放標(biāo)簽臨床試驗(yàn)中，19% 至 23% 的患者在治療期間出現(xiàn)血清轉(zhuǎn)氨酶升高，其中 2% 至 3% 的患者升高至正常值上限 (ULN) 的 5 倍以上。這些升高是短暫的，可自行恢復(fù)，但偶爾會導(dǎo)致提前停藥。在 610 例接受阿卡替尼治療的注冊前試驗(yàn)患者中，未發(fā)現(xiàn)與該藥相關(guān)的臨床明顯肝損傷病例，但有一例因乙型肝炎病毒再激活而導(dǎo)致急性肝衰竭和死亡。另一種布魯頓酪氨酸激酶小分子抑制劑伊布替尼也曾報(bào)道過類似的再激活病例。阿卡替尼的臨床經(jīng)驗(yàn)有限，臨床明顯肝損傷和乙型肝炎病毒再激活的發(fā)生率尚不清楚。大多數(shù)病例發(fā)生在服用多種免疫抑制劑的患者中，而不僅僅是單獨(dú)服用阿卡替尼的患者。
可能性評分：D（可能是罕見的乙型肝炎病毒再激活原因）。

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妊娠和哺乳期影響
? 哺乳期用藥概述
目前尚無阿卡替尼在哺乳期臨床應(yīng)用的信息。由于阿卡替尼與血漿蛋白的結(jié)合率超過97%，且藥物及其代謝物的半衰期均小于7小時(shí)，因此其在乳汁中的含量可能很低。然而，活性代謝物的蛋白結(jié)合率尚不清楚，因此生產(chǎn)商建議在接受acalabrutinib治療期間以及末次給藥后至少2周內(nèi)停止母乳喂養(yǎng)。
? 對母乳喂養(yǎng)嬰兒的影響
截至修訂日期，未找到相關(guān)的已發(fā)表信息。
? 對哺乳和母乳的影響
截至修訂日期，未找到相關(guān)的已發(fā)表信息。

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蛋白結(jié)合
acalabrutinib與人血漿蛋白的可逆結(jié)合率約為97.5%。體外平均血血漿比約為0.7。體外實(shí)驗(yàn)表明，在生理濃度下，acalabrutinib 與人血清白蛋白的結(jié)合率為 93.7%，與 α-1-酸性糖蛋白的結(jié)合率為 41.1%。

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1. 在 Acalabrutinib (ACP-196) 的犬臨床試驗(yàn)中，該藥物耐受性良好，僅在部分犬只中觀察到輕度厭食[2]
2. Ibrutinib（第一代 BTK 抑制劑）已知的毒性包括心房顫動、腹瀉、皮疹、關(guān)節(jié)痛和出血事件；這些毒性可能與其脫靶效應(yīng)（例如，EGFR、Itk、Txk 抑制）有關(guān)，而 Acalabrutinib (ACP-196) 具有更高的選擇性，不抑制 EGFR、Itk 或 Txk，提示其潛在的脫靶毒性更低[3]

[1]. J Hematol Oncol . 2016 Mar 9:9:21.

[2].Cancer Res (2014) 74 (19_Supplement): 1744.

[3]. Cancer Res (2015) 75 (15_Supplement): 2596.

藥效學(xué)
阿卡替尼是一種布魯頓酪氨酸激酶抑制劑，可抑制B細(xì)胞的增殖、遷移、趨化和黏附。它每12小時(shí)服用一次，并可能引起其他不良反應(yīng)，例如心房顫動、其他惡性腫瘤、血細(xì)胞減少、出血和感染。

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1. 阿卡替尼 (ACP-196)是一種新型不可逆的第二代BTK抑制劑，其效力和選擇性均優(yōu)于伊布替尼（首個(gè)獲批用于治療慢性淋巴細(xì)胞白血病、套細(xì)胞淋巴瘤和華氏巨球蛋白血癥的BTK抑制劑）[1]
2. B細(xì)胞受體 (BCR) 信號傳導(dǎo)是B細(xì)胞惡性腫瘤進(jìn)展的關(guān)鍵因素； Acalabrutinib (ACP-196)通過靶向BCR信號通路中的關(guān)鍵分子Btk來抑制BCR信號傳導(dǎo)[2]
3. Acalabrutinib (ACP-196)選擇性的提高與其親電試劑固有反應(yīng)性的降低有關(guān)；與伊布替尼不同，它不抑制EGFR、Itk或Txk，這可能避免伊布替尼相關(guān)的毒性（腹瀉、皮疹）以及對CD20抗體介導(dǎo)的抗腫瘤活性的干擾[3]
4. Acalabrutinib (ACP-196)正在進(jìn)行B細(xì)胞惡性腫瘤的臨床試驗(yàn)評估；計(jì)劃開展更多隊(duì)列研究，將Acalabrutinib (ACP-196)與磷脂酰肌醇3-激酶 (PI3K)δ特異性抑制劑聯(lián)合用于犬類非霍奇金淋巴瘤模型[2]
5. 在慢性淋巴細(xì)胞白血病 (CLL) 患者中，Acalabrutinib (ACP-196)每日一次 200 mg 給藥 7 天后，其 Btk 靶點(diǎn)占有率 (94%) 高于伊布替尼每日一次 420 mg 給藥（約 80%）[3]

C26H23N7O2

465.51

465.191

C, 67.08; H, 4.98; N, 21.06; O, 6.87

1420477-60-6

Acalabrutinib-d4;2699608-18-7;Acalabrutinib-d3; 1420477-60-6; 2058091-99-7 (citrate); 2242394-65-4; 2058091-96-4 (phosphate); 2058091-93-1 (3 hydrate); 2058092-05-8 (sulfate); 2058091-94-2 (fumarate); 2058091-97-5 (tartrate)

71226662

Yellow solid powder

1.4±0.1 g/cm3

1.715

0.77

118.51

2

6

4

35

845

1

O=C(C#CC([H])([H])[H])N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[C@@]1([H])C1=NC(C2C([H])=C([H])C(C(N([H])C3=C([H])C([H])=C([H])C([H])=N3)=O)=C([H])C=2[H])=C2C(N([H])[H])=NC([H])=C([H])N12

WDENQIQQYWYTPO-IBGZPJMESA-N

InChI=1S/C26H23N7O2/c1-2-6-21(34)32-15-5-7-19(32)25-31-22(23-24(27)29-14-16-33(23)25)17-9-11-18(12-10-17)26(35)30-20-8-3-4-13-28-20/h3-4,8-14,16,19H,5,7,15H2,1H3,(H2,27,29)(H,28,30,35)/t19-/m0/s1

4-[8-amino-3-[(2S)-1-but-2-ynoylpyrrolidin-2-yl]imidazo[1,5-a]pyrazin-1-yl]-N-pyridin-2-ylbenzamide

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

配方 1 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (4.47 mM) (飽和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (這些助溶劑從左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制備1 mL的工作液，可將100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO儲備液加入400 μL PEG300中，混勻；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混勻；加入450 μL生理鹽水定容至1 mL。
*生理鹽水的制備：將 0.9 g 氯化鈉溶解在 100 mL ddH?O中，得到澄清溶液。

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配方 2 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (4.47 mM) (飽和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (這些助溶劑從左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制備1 mL的工作液，可將 100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO儲備液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理鹽水溶液中，混勻。
*20% SBE-β-CD 生理鹽水溶液的制備（4°C，1 周）：將 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理鹽水中，得到澄清溶液。

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配方 3 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (4.47 mM) (飽和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (這些助溶劑從左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制備1 mL的工作液，可將 100 μL 20.8 mg/mL 澄清 DMSO 儲備液添加到 900 μL 玉米油中并混合均勻。

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配方 4 中的溶解度: 2% DMSO+30% PEG 300+2% Tween 80+ddH2O: 6mg/mL

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請根據(jù)您的實(shí)驗(yàn)動物和給藥方式選擇適當(dāng)?shù)娜芙馀浞?方案：
1、請先配制澄清的儲備液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(儲備液));
2、取適量母液，按從左到右的順序依次添加助溶劑，澄清后再加入下一助溶劑。以 下列配方為例說明 (注意此配方只用于說明，并不一定代表此產(chǎn)品 的實(shí)際溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假設(shè)最終工作液的體積為 1 mL, 濃度為5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 儲備液加到 400 μL PEG300 中，混合均勻/澄清；向上述體系中加入50 μL Tween-80，混合均勻/澄清；然后繼續(xù)加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶劑前顯示的百分比是指該溶劑在最終溶液/工作液中的體積所占比例;
4、 如產(chǎn)品在配制過程中出現(xiàn)沉淀/析出，可通過加熱(≤50℃)或超聲的方式助溶;
5、為保證最佳實(shí)驗(yàn)結(jié)果，工作液請現(xiàn)配現(xiàn)用！
6、如不確定怎么將母液配置成體內(nèi)動物實(shí)驗(yàn)的工作液，請查看說明書或聯(lián)系我們;
7、 以上所有助溶劑都可在 Invivochem.cn網(wǎng)站購買。