HIV protease
Darunavir (TMC114) acts on HIV-1 protease [1]
Darunavir (TMC114) targets HIV-1 protease, with an IC50 of approximately 0.003 μM and an IC90 of approximately 0.009 μM against laboratory HIV-1 strains and primary clinical isolates; for HIV-1(NL4-3) variants resistant to saquinavir, indinavir, nelfinavir, or ritonavir, the IC50 ranges from 0.003 to 0.029 μM, and for amprenavir-resistant variants, the IC50 is 0.22 μM [2]
Darunavir (DRV) exerts anti-HIV effects by inhibiting HIV replication in U1 macrophages[3]

體外活性：達蘆那韋對其他可用蛋白酶抑制劑耐藥的 HIV 菌株表現(xiàn)出有效的活性。 Darunavir 抑制 L-MDR1 細胞中 P-糖蛋白介導的鈣黃綠素-乙酰氧基甲酯的流出，抑制效力為 121 mM。 Darunavir 是一種蛋白質抑制劑，它模擬 gag-pol 多肽第 167 和 168 位的苯丙氨酸序列，并與 HIV 蛋白酶的活性位點結合，從而抑制其活性。 Darunavir 在濃度高達 5 μM 時可阻斷每種 HIV-1 變體的感染性和復制。 Darunavir 對選定的 19 種重組臨床分離株顯示出強大的 ARV 活性，這些重組臨床分離株攜帶多種蛋白酶突變，平均對五種其他蛋白質抑制劑具有抗性。 Darunavir 可抑制 1501 種 PI 耐藥病毒中的 75%，其半數(shù)最大有效濃度 (EC50) < 10 nM。激酶測定：達蘆那韋對野生型 HIV-1 蛋白酶的 Ki 為 1 nM。細胞測定：在 MT-2 細胞的體外研究中，達蘆那韋的效力大于沙奎那韋、安普那韋、奈非那韋、茚地那韋、洛匹那韋和利托那韋。達蘆那韋主要通過肝細胞色素 P450 (CYP) 酶（主要是 CYP3A）代謝。 “增強”劑量的利托那韋充當 CYP3A 抑制劑，從而增加地瑞那韋的生物利用度。

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對一組多重耐藥病毒的已知HIV-1蛋白酶抑制劑的篩選揭示了TMC126對耐藥突變體的有效活性。與amprenavir相比，TMC126親和力的提高主要是由于P2口袋中蛋白的主干上多了一個氫鍵。對TMC126的苯磺酰胺P2'取代基上的取代模式進行修飾，產生了一個有趣的SAR，其相似的類似物TMC114被發(fā)現(xiàn)對突變型和野生型病毒具有相似的抗病毒活性。對野生型和突變型酶的x射線和熱力學研究表明，TMC114對HIV-1蛋白酶具有極高的焓驅動親和力。從野生型病毒開始，體外選擇抗TMC114的突變體是非常困難的；這與其他相似物的情況不同。因此，P2口袋中與主鏈相連的額外氫鍵不能作為TMC114抗病毒特性的唯一解釋。[1]

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研究人員設計、合成并鑒定了UIC-94017 (TMC114)，這是一種新型的非肽人類免疫缺陷病毒1型（HIV-1）蛋白酶抑制劑（PI），含有3(R)、3a(S)、6a(R)-雙-四氫呋喃脲（bis-THF）和磺胺異構體，對實驗室HIV-1菌株和主要臨床分離株具有極強的抑制作用(50%抑制濃度[IC50]， ~ 0.003 μM；IC90, ~ 0.009 μM)具有最小的細胞毒性（CD4+ MT-2細胞的細胞毒性濃度為50%，74 μM）。UIC-94017對暴露于沙奎那韋、茚地那韋、奈非那韋或利托那韋的HIV-1NL4-3突變體的感染和復制具有阻斷作用（IC50, 0.003 ~ 0.029 μM），但對amprenavir耐藥的HIV-1NL4-3突變體的抑制作用較弱（IC50, 0.22 μM）。UIC-94017對從接受多種抗病毒藥物后對現(xiàn)有抗病毒方案無反應的患者中分離出的多pi耐藥臨床HIV-1變體也有效。結構分析表明，UIC-94017與蛋白酶活性位點氨基酸主鏈（Asp-29和Asp-30）的密切接觸對于其抗多重pi抗性HIV-1變體的效力和廣譜活性是重要的。[2]

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盡管抗逆轉錄病毒療法（ART）可以抑制外周HIV，但由于大腦中抗逆轉錄病毒藥物水平不足，患者仍然患有神經HIV。因此，本研究的重點是開發(fā)一種基于聚乳酸-羥基乙酸（PLGA）納米顆粒的darunavir （DRV）抗逆轉錄病毒藥物傳遞系統(tǒng)，該系統(tǒng)采用鼻內途徑，可以克服藥物代謝穩(wěn)定性和血腦屏障（BBB）滲透性的限制。對PLGA-DRV的理化性質進行了表征。結果表明，PLGA-DRV制劑在血腦屏障存在的情況下直接抑制U1巨噬細胞中的HIV復制，而不誘導細胞毒性。然而，PLGA-DRV并不比單獨的DRV更能抑制HIV復制。值得注意的是，在用DRV或PLGA-DRV處理U1細胞時，總抗氧化能力保持不變。與單獨的DRV相比，PLGA-DRV進一步降低了活性氧，表明該配方降低了氧化應激。氧化應激通常會因HIV感染而增加，從而導致炎癥增加。雖然PLGA-DRV配方并沒有進一步降低炎癥反應，但該配方并沒有引起hiv感染的U1巨噬細胞的炎癥反應。正如預期的那樣，體外實驗表明，PLGA-DRV對U1巨噬細胞的滲透性高于單獨使用DRV。［3］

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對已知的HIV-1蛋白酶抑制劑進行多藥耐藥病毒篩選，發(fā)現(xiàn)TMC126對耐藥突變體具有強效活性；地瑞那韋（TMC114）作為TMC126的類似物，對野生型和突變型HIV-1病毒的抗病毒活性相似。X射線和熱力學研究表明，地瑞那韋對野生型和突變型HIV-1蛋白酶均具有極高的焓驅動親和力。體外從野生型病毒中篩選對地瑞那韋耐藥的突變體難度極大，而其他類似物則無此特性 [1]
地瑞那韋（TMC114/UIC-94017）是一種含雙四氫呋喃基氨基甲酸酯的非肽類HIV-1蛋白酶抑制劑，對實驗室HIV-1株和原代臨床分離株具有極強的抑制活性（IC50≈0.003μM，IC90≈0.009μM），且對CD4+ MT-2細胞的細胞毒性極低（CC50為74μM）。該藥物在濃度達5μM時，可阻斷對沙奎那韋、茚地那韋、奈非那韋、利托那韋耐藥的HIV-1(NL4-3)變體的感染性與復制（IC50：0.003-0.029μM），對安普那韋耐藥的變體活性稍弱（IC50：0.22μM）。同時，它對接受多種抗病毒藥物后無應答患者體內分離的多PI耐藥臨床HIV-1變體也具有活性。結構分析顯示，地瑞那韋與蛋白酶活性位點氨基酸Asp-29和Asp-30主鏈的緊密接觸，是其對多PI耐藥HIV-1變體具備強效和廣譜活性的重要原因 [2]
聚乳酸-羥基乙酸共聚物（PLGA）納米載藥系統(tǒng)制備的地瑞那韋（PLGA-DRV）包封率為84.19%±6.60%，載藥量為1.94%，粒徑范圍在111.1nm至175.1nm之間。PLGA-DRV在直接處理U1巨噬細胞和存在血腦屏障（BBB）的情況下，均能抑制HIV復制且未誘導細胞毒性（通過LDH活性檢測），但抑制效果未優(yōu)于游離DRV。PLGA-DRV和游離DRV處理U1細胞后，細胞總抗氧化能力無變化，但PLGA-DRV可進一步降低活性氧（ROS）水平，減輕氧化應激。此外，PLGA-DRV未在HIV感染的U1巨噬細胞中引發(fā)炎癥反應，也未增強炎癥抑制效果，且對U1巨噬細胞的通透性高于游離DRV [3]

Darunavir 可有效對抗野生型和 PI 耐藥性 HIV，口服生物利用度為 37%。常與利托那韋聯(lián)合使用，可將生物利用度提高至82%.。

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藥物動力學。[1]
第二個選擇標準是一組藥代動力學相關特性。表6給出了三種不同物種（大鼠、狗和人類來源的肝微粒體）在37°C孵育30分鐘后，代謝穩(wěn)定性為母體化合物剩余百分比。代謝程度是通過使用LC-MS直接測量反應混合物中殘留的母體化合物來確定的。1b和1d似乎非常不穩(wěn)定。Darunavir (TMC114)的穩(wěn)定性與其他蛋白酶抑制劑相當。表6中包含了2和IDV作為參考。
在動物的口服吸收研究中也觀察到同樣的趨勢。狗口服PEG400溶液80 mg/kg的數(shù)據(jù)見表7。Darunavir (TMC114)在Cmax和AUC方面明顯優(yōu)于1b和1d。在這次評估中，化合物1b只觀察到少量可能的代謝物1i。與2的單磷酸前藥fosamprenavir類似，我們研究了化合物1h Darunavir (TMC114)的單磷酸酯的行為。這類前體藥物的主要優(yōu)點是其優(yōu)越的固態(tài)特性，這超出了本出版物的范圍。我們只研究了更高生物利用度的潛力。大鼠單次口服PEG400，劑量為20 mg/kg；母體化合物和單磷酸鹽的行為方式相似。對于2及其前藥，以前也有類似的報道。

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重要的是，體內實驗，特別是在野生型小鼠中鼻內給藥PLGA-DRV，表明與游離Darunavir (TMC114)/DRV相比，Darunavir (TMC114)/DRV的腦血漿比率顯著增加?？偟膩碚f，這項研究的發(fā)現(xiàn)證明了PLGA-DRV納米制劑在減少巨噬細胞中的HIV發(fā)病機制和增強藥物向大腦的遞送方面的潛力，為治療HIV相關神經系統(tǒng)疾病提供了一條有希望的途徑。［3］

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向野生型Balb/c小鼠鼻內給予劑量為2.5mg/kg的PLGA-DRV納米制劑后，地瑞那韋的腦-血漿比率顯著高于游離DRV。分別通過鼻內（IN）和靜脈（IV）途徑給予小鼠PLGA-DRV或游離DRV，在給藥后1h、3h、6h、12h檢測小鼠腦、血漿、肺和肝臟中的DRV濃度，證實納米制劑可增強DRV向腦內的遞送效率 [3]

Darunavir 對野生型 HIV-1 蛋白酶的 Ki 為 1 nM。
等溫滴定量熱法。[1]
用等溫滴定量熱計VP-ITC測定了抑制劑結合的熱力學參數(shù)。用于所有蛋白酶和抑制劑溶液的緩沖液由10 mM pH 5.0的醋酸鈉，2% DMSO和2 mM三（2-羧乙基）膦（TCEP）組成。采用置換滴定法，分別以乙酰胃抑素和茚地那韋為弱結合劑，獲得Darunavir (TMC114)對多重耐藥蛋白酶的結合親和力。17,27,28還對緊密結合抑制劑進行了直接滴定實驗，以證實位移法得到的焓變。每個實驗至少進行兩次。ITC實驗的細節(jié)已在其他地方公布。

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基因分型。[1]
基因型分析采用基于自動化群體的全序列分析。測序結果顯示，與野生型（HXB2）參考序列相比，氨基酸發(fā)生了變化。 耐藥菌株的體外篩選。MT-4-LTR-EGFP細胞在初始濃度為EC50的2至3倍的抑制劑化合物存在下，以0.01至0.001 CCID50/細胞的感染倍數(shù)感染。每隔3 ~ 4天進行繼代培養(yǎng)，并在顯微鏡下對病毒誘導的熒光和細胞病變效果進行評分。培養(yǎng)物在相同濃度的化合物中進行繼代培養(yǎng)，直到病毒完全突破，然后在更高的化合物濃度下選擇能夠在最高可能的抑制劑濃度下生長的變體。

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x射線晶體學。[1]
一種具有L63P、V82T和I84V取代的多重耐藥HIV-1蛋白酶與Darunavir (TMC114)和2的復合物結晶。兩種結構都在P212121空間群中結晶，每個不對稱單元有一個二聚體。Darunavir (TMC114)配合物的數(shù)據(jù)是在美國加州伯克利的Lawrence-Berkeley實驗室的先進光源同步加速器的低溫條件下收集的。Darunavir (TMC114)晶體配合物的衍射分辨率為1.35 ?， r因子為16.8%。含2復合物的數(shù)據(jù)在室溫下通過安裝在Rigaku旋轉陽極源上的r軸IV成像板系統(tǒng)采集。與2的配合物的分辨率為2.2 ?。x射線晶體學實驗的細節(jié)和細化統(tǒng)計已在其他地方發(fā)表x射線結構已提交到蛋白質數(shù)據(jù)庫（pdb代碼1T7I和1T7J）。

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藥敏試驗。[2]
HIV-1LAI、HIV-1Ba-L、HIV-2EHO、HIV-2ROD和原代HIV-1分離株對各種藥物的敏感性按照前面的描述進行了測定，并進行了輕微的修改。簡單地說，將MT-2細胞（2 × 104/ml）暴露于96孔微培養(yǎng)板中存在或不存在不同濃度藥物的100 50%組織培養(yǎng)感染劑量（TCID50s）的HIV-1LAI、HIV-1Ba-L、HIV-2EHO或HIV-2ROD中，在37℃下孵育7天。100μl后介質被從每個好,3 - (4 5-dimetylthiazol-2-yl) 2, 5-diphenyltetrazolium溴化(MTT)解決方案(10μl, 7.5毫克/毫升磷酸鹽)被添加到每個在盤子上,其次是孵化2 h的37°C。孵化溶解甲瓚晶體后,100μl的酸化異丙醇含有4%(卷/期)特里同x - 100添加到每個好,光密度測定動力學標。所有測定均為重復或三次。
為了測定原代HIV-1分離株對藥物的敏感性，植物血凝素激活的外周血單個核細胞(PHA-PBMCs；106/ml)暴露于每個原代HIV-1分離物的50個tcid50中，并在96孔微培養(yǎng)板中以10倍連續(xù)稀釋的方式在存在或不存在不同濃度藥物的情況下進行培養(yǎng)。為了確定某些實驗室HIV-1毒株的藥物敏感性，如前所述，使用MT-4細胞作為靶細胞，并進行了輕微修改。簡而言之，將MT-4細胞（105/ml）暴露于100個耐藥HIV-1菌株的tcid50中，存在或不存在不同濃度的藥物，并在37℃下孵育。培養(yǎng)第7天，收集上清液，采用全自動化學發(fā)光酶免疫分析系統(tǒng)測定p24 Gag蛋白的含量。將抑制p24 Gag蛋白產生50%的藥物濃度（50%抑制濃度[IC50s]）與無藥對照細胞培養(yǎng)的p24產生水平進行比較，確定藥物濃度。所有試驗均為三份。

使用 MT-2 細胞的體外研究表明，達蘆那韋比沙奎那韋、安普那韋、奈非那韋、茚地那韋、洛匹那韋和利托那韋具有更高的效力。負責達蘆那韋代謝的主要肝細胞色素 P450 (CYP) 酶是 CYP3A。 “增強”劑量的利托那韋通過抑制 CYP3A 來增加達蘆那韋的生物利用度。

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病毒學, 細胞和病毒。[1]
MT-4細胞是人類t淋巴母細胞樣細胞，對HIV感染高度敏感，產生快速而強烈的細胞病變作用。MT4-LTR-EGFP細胞是在HIV-1長末端重復序列（LTR）控制下，用含有綠色熒光蛋白（EGFP）編碼序列的載體穩(wěn)定轉染MT4細胞。當這些細胞被HIV感染后，病毒反激活蛋白Tat激活LTR啟動子，進而觸發(fā)EGFP編碼序列的轉錄。所有細胞在添加胎牛血清和抗生素的RPMI 1640培養(yǎng)基中，在37℃、5% CO2氣氛的加濕培養(yǎng)箱中培養(yǎng)。 用于化合物譜分析的HIV毒株為野生型HIV-1株IIIB和來自臨床分離株的重組HIV毒株。它們是通過將MT-4細胞與樣品衍生的病毒蛋白酶（PR）和逆轉錄酶（RT）編碼序列和蛋白酶和RT編碼區(qū)缺失的HIV-1 hxb2衍生的原病毒克隆共轉染而構建的。

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抗病毒化驗。[1]
采用3-（4,5-二甲基噻唑-2-基）-2,5-二苯基溴化四唑（MTT）比色法測定化合物對野生型HIV和臨床樣本衍生重組病毒的抗病毒活性。簡單地說，將不同濃度的測試化合物添加到平底微滴板的孔中。隨后，將病毒和MT-4細胞分別加入最終濃度為200 - 250 50%細胞培養(yǎng)感染劑量(CCID50)/孔和30 000細胞/孔。37℃、5% CO2孵育5天后，用MTT法測定復制病毒的細胞病變效應（CPE）。 抗病毒實驗的結果用pEC50（=?log EC50）表示，其中EC50定義為化合物與無藥對照相比達到50% CPE的濃度。使用含有相同化合物濃度范圍但不含病毒的模擬感染細胞培養(yǎng)物平行測定測試化合物的細胞毒性。

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抗pi的HIV-1的體外生成。[2]
MT-4細胞（105/ml）暴露于HIV-1NL4-3 （500 tcid50）中，在初始濃度為0.01 ~ 0.03 μM的各種pi存在下培養(yǎng)。通過測定MT-4細胞產生的p24 Gag的量來監(jiān)測病毒的復制。在第7天收獲培養(yǎng)上清，在每種藥物濃度增加的情況下，用于感染新鮮的MT-4細胞進行下一輪培養(yǎng)。當病毒在藥物存在下開始繁殖時，藥物濃度通常會增加兩到三倍。從感染細胞的裂解物中獲得的前病毒DNA樣本進行核苷酸測序。選藥過程持續(xù)到藥物濃度達到5 μM。

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為評估地瑞那韋及PLGA-DRV的細胞毒性，將U1巨噬細胞分化72h后，用6μg/mL的DRV或PLGA-DRV處理24h和48h（含/不含BBB模型），通過檢測細胞培養(yǎng)體系中的LDH活性判斷細胞毒性 [3]
檢測總抗氧化能力（TAC）時，將分化后的U1巨噬細胞用6μg/mL的DRV或PLGA-DRV處理24h和48h（含/不含BBB），并基于U1巨噬細胞的蛋白水平對TAC檢測結果進行歸一化處理 [3]
采用CM-DCFDA染料，通過流式細胞術（激發(fā)/發(fā)射波長495/519nm）檢測無BBB條件下DRV或PLGA-DRV處理后的U1巨噬細胞中ROS活性，并對熒光細胞占比進行定量分析 [3]
利用多重ELISA技術，檢測U1巨噬細胞暴露于DRV、PLGA和PLGA-DRV 48h后（直接處理和存在體外BBB兩種情況）的細胞因子和趨化因子水平 [3]
將U1細胞用6μg/mL的DRV或PLGA-DRV分別處理0.15、0.5、1、4、10、24、48和72h，通過液相色譜-串聯(lián)質譜（LC-MS/MS）測定細胞內DRV濃度 [3]
評估HIV-1復制情況時，用6μg/mL的DRV或PLGA-DRV處理U1巨噬細胞24h和48h（含/不含BBB），檢測培養(yǎng)基中的p24蛋白水平，并基于U1巨噬細胞的蛋白水平對數(shù)據(jù)進行歸一化 [3]

動物實驗[3]
十只十二周齡的雄性和雌性Balb/c小鼠在動物房內適應至少7天。每籠飼養(yǎng)五只小鼠，置于無菌室中，光照/黑暗周期為12/12小時。室內溫度和濕度保持恒定。小鼠可自由攝取食物和水。Balb/c小鼠的詳細給藥信息見我們之前的研究[29]。達蘆那韋（TMC114）/DRV或PLGA-DRV納米顆粒的給藥劑量為2.5 mg/kg，分別通過鼻內（IN）和靜脈（IV）途徑給藥。對于鼻內給藥組，達蘆那韋（TMC114）/DRV的最低濃度為1.25 mg/mL，以確保每只小鼠的給藥體積小于2 μL/g體重。鑒于PLGA中達蘆那韋（TMC114）/DRV的包封率(EE)受限，我們選擇2.5 mg/kg的劑量，這是本研究范圍內可達到的最高劑量。

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Balb/c小鼠分別經鼻內(IN)或靜脈(IV)途徑給予2.5 mg/kg劑量的達蘆那韋，給藥形式為游離DRV或PLGA-DRV納米制劑。給藥后1 h、3 h、6 h和12 h，采集小鼠腦、血漿、肺和肝臟樣本。對這些組織中的達蘆那韋 (DRV) 濃度進行了定量分析，并計算了腦組織與血漿的濃度比（腦組織中 DRV 濃度 / 血漿中 DRV 濃度 × 100%）[3]
在動物（未具體說明物種）中進行了達蘆那韋 (TMC114) 的吸收研究，以評估其藥代動力學特性，并將結果與目前已批準的 HIV-1 蛋白酶抑制劑進行了比較[1]

吸收、分布和排泄
單次口服600 mg達蘆那韋的絕對生物利用度為37%，與每日兩次100 mg利托那韋聯(lián)用時的絕對生物利用度為82%。研究發(fā)現(xiàn)，在接受利托那韋增強治療的患者中，達蘆那韋的暴露量比未接受利托那韋增強治療的患者高11倍?？诜o藥后約2.4至4小時達到達峰時間（Tmax）。與空腹狀態(tài)相比，與食物同服時，達蘆那韋與利托那韋聯(lián)用時的Cmax和AUC增加30%。
一項在健康志愿者中進行的質量平衡研究表明，單次服用400 mg ¹⁴C-達蘆那韋（與100 mg利托那韋聯(lián)用）后，分別約有79.5%和13.9%的放射性標記達蘆那韋從糞便和尿液中排出。在未接受利托那韋增強治療的志愿者中，原形藥物的排泄量占達蘆那韋劑量的 8.0%。在接受利托那韋增強治療的受試者中，由于利托那韋抑制了達蘆那韋的代謝，原形達蘆那韋占排泄劑量的 48.8%。在未接受利托那韋增強治療的志愿者中，尿液中原形藥物的排泄量占給藥劑量的 1.2%，而在接受利托那韋增強治療的志愿者中，該比例為 7.7%。
在一項與利托那韋聯(lián)合用藥的藥代動力學研究中，健康年輕成年志愿者的達蘆那韋分布容積為 206.5 L（范圍 161.0–264.9 L）。另一項藥代動力學研究顯示，分布容積為 220 L。
達蘆那韋的腎清除率較低。靜脈給藥后，單獨使用達蘆那韋和與利托那韋（100 mg，每日兩次）聯(lián)合使用時的清除率分別為 32.8 L/h 和 5.9 L/h。
達蘆那韋與血漿蛋白的結合率約為 95%。達蘆那韋主要與血漿α1-酸性糖蛋白 (AAG) 結合。
口服達蘆那韋后，與利托那韋（100 mg，每日兩次）聯(lián)合使用時，達蘆那韋的吸收達峰時間 (Tmax) 約為 2.5-4 小時。單獨服用 600 mg 達蘆那韋和與利托那韋（100 mg，每日兩次）聯(lián)合使用時的絕對口服生物利用度分別為 37% 和 82%。
達蘆那韋可分布于大鼠乳汁中；尚不清楚該藥物是否會分泌到人乳中。
一項針對健康志愿者的質量平衡研究表明，單次服用400 mg (14)C-達蘆那韋（與100 mg利托那韋合用）后，分別有約79.5%和13.9%的(14)C-達蘆那韋劑量從糞便和尿液中排出。未代謝的達蘆那韋分別占糞便和尿液中給藥劑量的約41.2%和7.7%。達蘆那韋與利托那韋合用時的末端消除半衰期約為15小時。靜脈給藥后，單獨使用達蘆那韋和與每日兩次、每次 100 mg 利托那韋聯(lián)合使用時，達蘆那韋的清除率分別為 32.8 L/hr 和 5.9 L/hr。
有關達蘆那韋（共 8 項）的更多吸收、分布和排泄（完整）數(shù)據(jù)，請訪問 HSDB 記錄頁面。

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代謝/代謝物
達蘆那韋主要通過肝細胞色素酶（主要是 CYP3A）進行大量氧化和代謝。在未接受增強治療的受試者中，達蘆那韋的代謝非常廣泛，主要途徑包括氨基甲酸酯水解、異丁基脂肪族羥基化和苯胺芳香族羥基化，以及芐基芳香族羥基化和葡萄糖醛酸化。
體外人肝微粒體 (HLM) 實驗表明，達蘆那韋主要通過氧化代謝。達蘆那韋主要通過CYP酶代謝，尤其是CYP3A。一項在健康志愿者中進行的質量平衡研究表明，單次服用400 mg (14)C-達蘆那韋（與100 mg利托那韋聯(lián)合服用）后，血漿中大部分放射性來源于達蘆那韋。在人體內已鑒定出至少3種達蘆那韋的氧化代謝物；所有這些代謝物的活性均比達蘆那韋對野生型HIV的活性至少低90%。
本研究在8名健康男性受試者中，研究了達蘆那韋（一種人類免疫缺陷病毒蛋白酶抑制劑）的吸收、代謝和排泄情況。受試者分別單次口服400 mg ((14)C)達蘆那韋（單獨服用，未增強組）或與利托那韋（達蘆那韋給藥前2天和給藥后7天，每日兩次，每次100 mg，增強組）聯(lián)合服用。在未接受利托那韋增強治療的受試者中，達蘆那韋主要通過氨基甲酸酯水解、異丁基脂肪族羥基化和苯胺芳香族羥基化代謝，其次是芐基芳香族羥基化和葡萄糖醛酸化。未接受利托那韋增強治療的受試者中，原形達蘆那韋的總排泄量占給藥劑量的8.0%。利托那韋增強治療顯著抑制了氨基甲酸酯水解、異丁基脂肪族羥基化和苯胺芳香族羥基化，但對芐基的芳香族羥基化沒有影響；葡萄糖醛酸苷代謝物的排泄量顯著增加，但仍僅占次要途徑。由于利托那韋抑制了達蘆那韋的代謝，在接受利托那韋增強治療的受試者中，原形達蘆那韋的總排泄量占給藥劑量的48.8%。在未接受增強治療的受試者中，尿液中未代謝的達蘆那韋占給藥劑量的1.2%，而在接受增強治療的受試者中，該比例為7.7%，表明其腎清除率較低。
達蘆那韋通過I期和II期生物轉化機制代謝。使用動物和人肝細胞以及微粒體制劑在體外檢測到了大量代謝物。大鼠、犬和人類的代謝途徑在性質上相似。最主要的代謝途徑是I期生物轉化，包括氨基甲酸酯水解、異丁基部分的脂肪族羥基化和苯胺部分的芳香族羥基化。犬與人類的代謝途徑最為接近，兩種動物均以氨基甲酸酯水解為主。達蘆那韋主要由CYP3A代謝。在小鼠和大鼠中，達蘆那韋治療可誘導肝微粒體CYP3A4的表達。此外，在大鼠中還誘導了UDP-GT活性。在犬中未觀察到誘導作用。達蘆那韋以單一對映異構體的形式存在，但體內不會發(fā)生手性轉化。

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生物半衰期
達蘆那韋與利托那韋聯(lián)用時，其末端消除半衰期約為15小時。
一項在健康志愿者中進行的質量平衡研究表明，單次服用400 mg (14)C-達蘆那韋，并與100 mg利托那韋聯(lián)用后……達蘆那韋與利托那韋聯(lián)用時的末端消除半衰期約為15小時。
達蘆那韋的藥代動力學已在體外和多種動物（小鼠、大鼠、犬和兔）中進行評估，這些動物也用于非臨床藥理學和毒理學研究?？诜o藥后，消除半衰期迅速，通常小于5小時。動物吸收研究表明，達蘆那韋（TMC114）的藥代動力學特性與目前已批準的HIV-1蛋白酶抑制劑相當[1]。達蘆那韋（TMC114）與利托那韋聯(lián)合用藥時表現(xiàn)出良好的藥代動力學特性[2]。PLGA-DRV納米制劑改善了小鼠體內達蘆那韋的腦遞送，與鼻內給藥后游離DRV相比，其腦血漿比顯著更高[3]。

肝毒性
服用含達蘆那韋的抗逆轉錄病毒方案的患者中，相當一部分會出現(xiàn)一定程度的血清轉氨酶升高?？傮w而言，3%至10%的患者會出現(xiàn)中度至重度血清轉氨酶升高（高于正常值上限的5倍），HIV-HCV合并感染患者的發(fā)生率更高。在達蘆那韋的臨床試驗中，2%至3%的患者出現(xiàn)血清ALT升高超過正常值上限5倍的情況，但沒有受試者出現(xiàn)伴有黃疸的臨床明顯肝損傷。治療期間的血清酶升高通常無癥狀且具有自限性，即使繼續(xù)用藥也能恢復正常。自達蘆那韋獲批并廣泛應用以來，已有關于其引起臨床明顯急性肝損傷的報道，但尚未對其臨床特征進行充分描述。由于大多數(shù)患者同時服用多種抗病毒藥物，且許多患者合并慢性乙型或丙型肝炎或非酒精性脂肪性肝炎，因此很難確定特定抗HIV藥物與肝損傷之間的因果關系。在已報道的病例中，肝損傷通常在治療1至8周后出現(xiàn)，血清酶升高的模式通常（但不總是）為肝細胞性。超敏反應（發(fā)熱、皮疹、嗜酸性粒細胞增多）和自身抗體形成均罕見。急性肝損傷通常具有自限性，停用達蘆那韋后數(shù)周內即可消退。然而，至少贊助商已收到致命病例報告，建議在治療期間監(jiān)測肝酶。
最后，對于合并感染者，開始使用達蘆那韋類高效抗逆轉錄病毒療法可能會導致潛在的慢性乙型或丙型肝炎病情加重，這種情況通常在開始治療后 2 至 12 個月出現(xiàn)，并伴有血清酶升高呈肝細胞模式以及血清中乙型肝炎病毒 (HBV) DNA 或丙型肝炎病毒 (HCV) RNA 水平升高。達蘆那韋治療尚未被明確證實與多種核苷類似物逆轉錄酶抑制劑相關的乳酸性酸中毒和急性脂肪肝有關。
可能性評分：C（可能，罕見，可導致臨床上明顯的肝損傷）。

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妊娠和哺乳期影響
? 哺乳期用藥概述
有限的信息表明，母親每日服用高達 800 mg 的達蘆那韋聯(lián)合利托那韋，乳汁中的藥物濃度極低甚至無法檢測，預計不會對母乳喂養(yǎng)的嬰兒造成任何不良影響。達蘆那韋與考比司他聯(lián)合用藥預計也會產生類似的結果。通過抗逆轉錄病毒療法實現(xiàn)并維持病毒抑制可將母乳傳播風險降低至 1% 以下，但并非為零。對于接受抗逆轉錄病毒療法且病毒載量持續(xù)低于檢測限的 HIV 感染者，如果她們選擇母乳喂養(yǎng)，應予以支持。如果病毒載量未得到抑制，建議使用巴氏消毒的捐贈母乳或配方奶。
? 對母乳喂養(yǎng)嬰兒的影響
截至修訂日期，未找到相關的已發(fā)表信息。
? 對泌乳和母乳的影響
據(jù)報道，接受高效抗逆轉錄病毒療法的男性會出現(xiàn)男性乳房發(fā)育癥。男性乳房發(fā)育癥最初為單側，但約一半病例會發(fā)展為雙側。未觀察到血清催乳素水平的變化，即使繼續(xù)治療，通常也會在一年內自行消退。一些病例報告和體外研究表明，蛋白酶抑制劑可能導致部分男性患者出現(xiàn)高催乳素血癥和溢乳，但這一點尚存爭議。這些發(fā)現(xiàn)對哺乳期母親的意義尚不清楚。對于已建立泌乳的母親而言，催乳素水平可能不會影響其哺乳能力。

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蛋白結合
達蘆那韋與血漿蛋白的結合率約為95%。達蘆那韋主要與血漿α1-酸性糖蛋白（AAG）結合。

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達蘆那韋（TMC114/UIC-94017）在CD4+ MT-2細胞中顯示出極低的細胞毒性，其半數(shù)細胞毒性濃度（CC50）為74 μM [2]
PLGA-DRV納米制劑不會誘導U1巨噬細胞的細胞毒性（治療后LDH活性保持不變），也不會在HIV感染的U1巨噬細胞中引發(fā)炎癥反應[3]

[1]. Discovery and selection of TMC114, a next generation HIV-1 protease inhibitor. J Med Chem. 2005 Mar 24;48(6):1813-22.

[2]. Novel bis-tetrahydrofuranylurethane-containing nonpeptidic protease inhibitor (PI) UIC-94017 (TMC114) with potent activity against multi-PI-resistant human immunodeficiency virus in vitro. Antimicrob Agents Chemother. 2003 Oct;47(10):

[3]. Darunavir Nanoformulation Suppresses HIV Pathogenesis in Macrophages and Improves Drug Delivery to the Brain in Mice. Pharmaceutics . 2024 Apr 19;16(4):555.

達蘆那韋是一種N,N-二取代苯磺酰胺類化合物，其4位上帶有一個未取代的氨基，用于治療HIV感染。作為第二代HIV蛋白酶抑制劑，達蘆那韋旨在與多種HIV毒株的蛋白酶形成強效相互作用，包括來自對其他蛋白酶抑制劑具有多種耐藥突變的既往治療患者的毒株。它既是HIV蛋白酶抑制劑，也是一種抗病毒藥物。它是一種呋喃類、氨基甲酸酯類和磺酰胺類化合物。
達蘆那韋（商品名：普瑞巴林）是一種處方藥，已獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準，用于治療成人和兒童的HIV感染。達蘆那韋必須與藥代動力學增強劑（利托那韋（商品名：諾維爾）或考比司他（商品名：泰博斯特））以及其他抗HIV藥物聯(lián)合使用。
當達蘆那韋與利托那韋聯(lián)用時，可用于體重至少10公斤（22磅）的成人和3歲及以上兒童。
當達蘆那韋與考比司他聯(lián)用時，可用于體重至少40公斤（88磅）且符合特定條件的成人和兒童，具體條件由醫(yī)療保健提供者確定。
（也有含有達蘆那韋和考比司他的固定劑量復方片劑[商品名：普瑞斯科比克斯]。）
達蘆那韋是一種蛋白酶抑制劑，與其他抗HIV蛋白酶抑制劑以及利托那韋聯(lián)合使用，用于有效治療HIV-1感染。作為第二代蛋白酶抑制劑，達蘆那韋旨在對抗對標準HIV療法的耐藥性。達蘆那韋最初于2006年獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準。由于體外實驗證據(jù)表明其能夠對抗SARS-CoV-2（導致COVID-19的冠狀病毒）感染，因此目前正在研究其作為SARS-CoV-2潛在治療藥物的潛力。臨床試驗正在進行中，預計將于2020年8月結束。
達蘆那韋是一種蛋白酶抑制劑。其作用機制是作為HIV蛋白酶抑制劑、細胞色素P450 3A抑制劑和細胞色素P450 2D6抑制劑。
達蘆那韋是一種抗逆轉錄病毒蛋白酶抑制劑，用于治療和預防人類免疫缺陷病毒（HIV）感染和獲得性免疫缺陷綜合征（AIDS）。達蘆那韋可導致血清轉氨酶水平短暫升高，通常無癥狀，并且與罕見的臨床表現(xiàn)明顯的急性肝損傷病例有關。在合并乙型肝炎病毒 (HBV) 或丙型肝炎病毒 (HCV) 感染的患者中，使用達蘆那韋進行高效抗逆轉錄病毒治療可能會導致原有慢性乙型或丙型肝炎病情加重。
達蘆那韋是一種人類免疫缺陷病毒 1 型 (HIV-1) 蛋白酶非肽抑制劑，具有抗 HIV 活性?？诜?，達蘆那韋選擇性地靶向并結合 HIV-1 蛋白酶的活性位點，抑制 HIV-1 蛋白酶的二聚化和催化活性。這抑制了 HIV 感染細胞中病毒 Gag 和 Gag-Pol 多聚蛋白的蛋白水解切割。這種抑制作用導致產生不成熟的、無感染性的病毒蛋白，這些蛋白無法形成成熟的病毒顆粒，從而阻止 HIV 復制。
達蘆那韋是一種用于治療艾滋病和 HIV 感染的 HIV 蛋白酶抑制劑。由于單獨使用時會出現(xiàn)抗病毒藥物耐藥性，因此需要與其他抗HIV藥物聯(lián)合使用。

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藥物適應癥
達蘆那韋與利托那韋及其他抗逆轉錄病毒藥物聯(lián)合使用，適用于治療3歲及以上兒童和成人HIV-1感染。
FDA標簽
達蘆那韋與低劑量利托那韋聯(lián)合使用，適用于與其他抗逆轉錄病毒藥物聯(lián)合使用，用于治療HIV-1感染患者（參見4.2節(jié)）。達蘆那韋（Mylan）75毫克、150毫克、300毫克和600毫克片劑可用于提供合適的劑量方案（參見4.2節(jié)）：用于治療既往接受過抗逆轉錄病毒治療（ART）的成年HIV-1感染患者，包括既往接受過大量治療的患者；用于治療3歲及以上且體重至少15公斤的兒童HIV-1感染患者。在決定開始使用達蘆那韋聯(lián)合低劑量利托那韋治療時，應仔細考慮患者的治療史以及不同藥物相關的突變模式?；蛐突虮硇蜋z測（如有）和治療史應指導達蘆那韋的使用（參見4.2節(jié)、4.4節(jié)和5.1節(jié)）。達蘆那韋與低劑量利托那韋聯(lián)合用藥，適用于與其他抗逆轉錄病毒藥物聯(lián)合治療人類免疫缺陷病毒（HIV-1）感染患者。達蘆那韋與考比司他聯(lián)合用藥，適用于與其他抗逆轉錄病毒藥物聯(lián)合治療成人和青少年（12歲及以上，體重至少40公斤）的人類免疫缺陷病毒（HIV-1）感染（參見第4.2節(jié)）。達蘆那韋邁蘭400毫克和800毫克片劑可用于為3歲及以上、體重至少40公斤的成人和兒童患者提供合適的劑量方案，以治療未接受過抗逆轉錄病毒治療（ART）的HIV-1感染（參見第4.2節(jié)）。對于既往接受過抗逆轉錄病毒治療（ART）且無達蘆那韋耐藥相關突變（DRV-RAMs）的患者，若其血漿HIV-1 RNA < 100,000拷貝/毫升，CD4+細胞計數(shù)≥100×10?個/升，則應考慮使用達蘆那韋。在決定對這類既往接受過ART治療的患者啟動達蘆那韋治療時，應以基因型檢測結果為指導（參見4.2、4.3、4.4和5.1節(jié)）。400毫克和800毫克達蘆那韋克卡（Darunavir Krka）與低劑量利托那韋聯(lián)合使用，適用于與其他抗逆轉錄病毒藥物聯(lián)合治療人類免疫缺陷病毒（HIV-1）感染患者。達蘆那韋克卡400毫克和800毫克片劑可用于為3歲及以上、體重至少40公斤的成人和兒童HIV-1感染患者提供合適的劑量方案，這些患者需滿足以下條件：未接受過抗逆轉錄病毒治療（ART）（參見4.2節(jié)）；或已接受過ART治療但無達蘆那韋耐藥相關突變（DRV-RAMs），且血漿HIV-1 RNA<100,000拷貝/毫升，CD4+細胞計數(shù)≥100×10?個/升。對于此類已接受過ART治療的患者，在決定是否開始使用達蘆那韋治療時，應以基因型檢測結果為指導（參見4.2、4.3、4.4和5.1節(jié)）。達蘆那韋克卡600毫克片劑與低劑量利托那韋聯(lián)合使用，適用于與其他抗逆轉錄病毒藥物聯(lián)合治療人類免疫缺陷病毒（HIV-1）感染患者。達蘆那韋克卡600毫克片劑可用于提供合適的劑量方案（參見4.2節(jié)）：用于治療既往接受過抗逆轉錄病毒治療（ART）的成年HIV-1感染患者，包括既往接受過大量治療的患者；用于治療3歲及以上且體重至少15公斤的兒童HIV-1感染患者。在決定開始使用達蘆那韋聯(lián)合低劑量利托那韋治療時，應仔細考慮患者的既往治療史以及不同藥物相關的突變模式。基因型或表型檢測（如有）和治療史應指導達蘆那韋的使用。
普瑞巴林（PREZISTA）與低劑量利托那韋聯(lián)合用藥，適用于與其他抗逆轉錄病毒藥物聯(lián)合治療成人和3歲及以上、體重至少15公斤的兒童患者的人類免疫缺陷病毒（HIV-1）感染。普瑞巴林（PREZISTA）與考比司他聯(lián)合用藥，適用于與其他抗逆轉錄病毒藥物聯(lián)合治療成人和青少年（12歲及以上，體重至少40公斤）患者的人類免疫缺陷病毒（HIV-1）感染。在決定開始使用普瑞巴林（PREZISTA）聯(lián)合考比司他或低劑量利托那韋進行治療時，應仔細考慮患者的治療史以及不同藥物相關的突變模式?；蛐突虮硇蜋z測（如有）和治療史應指導普瑞巴林（PREZISTA）的使用。普瑞巴林與低劑量利托那韋聯(lián)合用藥，適用于與其他抗逆轉錄病毒藥物聯(lián)合治療人類免疫缺陷病毒（HIV-1）感染患者。普瑞巴林75毫克、150毫克和600毫克片劑可用于提供合適的劑量方案：用于治療接受過抗逆轉錄病毒治療（ART）的成年HIV-1感染患者，包括既往接受過大量治療的患者；用于治療3歲及以上且體重至少15公斤的兒童HIV-1感染患者。在決定開始使用普瑞巴林聯(lián)合低劑量利托那韋治療時，應仔細考慮患者的治療史以及不同藥物相關的突變模式。基因型或表型檢測（如有）和治療史應指導普瑞巴林（PREZISTA）的使用。 PREZISTA 與低劑量利托那韋聯(lián)合用藥，適用于與其他抗逆轉錄病毒藥物聯(lián)合治療人類免疫缺陷病毒 (HIV-1) 感染患者。PREZISTA 與考比司他聯(lián)合用藥，適用于與其他抗逆轉錄病毒藥物聯(lián)合治療成人和青少年（12 歲及以上，體重至少 40 公斤）的人類免疫缺陷病毒 (HIV-1) 感染。PREZISTA 400 毫克和 800 毫克片劑可用于為 3 歲及以上、體重至少 40 公斤的成人和兒童 HIV-1 感染患者提供合適的劑量方案，這些患者需滿足以下條件：未接受過抗逆轉錄病毒治療 (ART)；接受過 ART 但無達蘆那韋耐藥相關突變 (DRV RAM)，且血漿 HIV-1 RNA < 100 mmol/L。病毒載量為 100,000 拷貝/毫升，CD4+ 細胞計數(shù) ≥ 100 × 10? 個/升。對于此類既往接受過抗逆轉錄病毒治療 (ART) 的患者，在決定開始使用 PREZISTA 治療時，應以基因型檢測結果為指導。
400 毫克和 800 毫克薄膜衣片。達蘆那韋 (Darunavir Krka dd) 與低劑量利托那韋聯(lián)合用藥，適用于與其他抗逆轉錄病毒藥物聯(lián)合治療人類免疫缺陷病毒 (HIV-1) 感染患者。達蘆那韋 (Darunavir Krka dd) 與考比司他聯(lián)合用藥，適用于與其他抗逆轉錄病毒藥物聯(lián)合治療成人人類免疫缺陷病毒 (HIV-1) 感染患者（參見 4.2 節(jié)）。達蘆那韋克卡雙倍劑量片（400毫克和800毫克）可用于為3歲及以上、體重至少40公斤的成人和兒童HIV-1感染患者提供合適的劑量方案，這些患者需滿足以下條件：未接受過抗逆轉錄病毒治療（ART）（參見4.2節(jié)）；或已接受過ART治療但無達蘆那韋耐藥相關突變（DRV-RAMs），且血漿HIV-1 RNA<100,000拷貝/毫升，CD4+細胞計數(shù)≥100×10?個/升。對于此類已接受過ART治療的患者，在決定是否開始使用達蘆那韋治療時，應以基因型檢測結果為指導（參見4.2、4.3、4.4和5.1節(jié)）。達蘆那韋（Darunavir Krka dd）600毫克薄膜衣片，與低劑量利托那韋聯(lián)合使用，適用于與其他抗逆轉錄病毒藥物聯(lián)合治療人類免疫缺陷病毒（HIV-1）感染患者。達蘆那韋（Darunavir Krka dd）600毫克片可用于提供合適的劑量方案（參見4.2節(jié)）：用于治療既往接受過抗逆轉錄病毒治療（ART）的成年HIV-1感染患者，包括既往接受過大量治療的患者；用于治療3歲及以上且體重至少15公斤的兒童HIV-1感染患者。在決定開始使用達蘆那韋聯(lián)合低劑量利托那韋治療時，應仔細考慮患者的既往治療史以及不同藥物相關的突變模式?；蛐突虮硇蜋z測（如有）和治療史應指導達蘆那韋的使用。
人類免疫缺陷病毒 (HIV-1) 感染的治療

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作用機制
HIV-1 蛋白酶是病毒前體蛋白加工和病毒成熟所必需的，為感染做好準備，因此是 HIV 抗逆轉錄病毒療法的靶點。蛋白酶抑制劑是 HIV 感染患者高效抗逆轉錄病毒療法 (HAART) 的一部分。研究表明，HAART 能有效抑制病毒，顯著降低發(fā)病率和死亡率。達蘆那韋是一種 HIV 蛋白酶抑制劑，它通過與蛋白酶結合來阻止 HIV 復制，從而阻止 HIV-1 蛋白酶的二聚化和催化活性。具體而言，它能抑制已感染病毒的細胞中 HIV 編碼的 Gag-Pol 蛋白的裂解，阻止成熟病毒顆粒的形成，從而阻止感染的傳播。達蘆那韋與蛋白酶活性位點氨基酸（Asp-29 和 Asp-30）的初級鏈緊密接觸，可能是其對耐藥 HIV-1 變異株具有效力和療效的原因之一。已知達蘆那韋可與酶的不同位點結合：活性位點腔和蛋白酶二聚體中一個柔性瓣的表面。由于其分子柔性，達蘆那韋能夠適應蛋白酶形狀的變化。
達蘆那韋作為一種蛋白酶抑制劑，可抑制病毒感染細胞中 HIV 編碼的 gag-pol 多聚蛋白的裂解，從而阻止成熟且具有感染性的新病毒顆粒的形成。它因其對野生型 HIV-1 和對目前已批準的蛋白酶抑制劑耐藥的 HIV 毒株的效力而被選中。
達蘆那韋是 HIV-1 蛋白酶的抑制劑。它選擇性地抑制感染細胞中 HIV 編碼的 Gag-Pol 多聚蛋白的裂解，從而阻止成熟病毒顆粒的形成。

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與安普那韋相比，TMC126（達蘆那韋的類似物）對 HIV-1 蛋白酶的親和力提高，主要是由于其在 P2 口袋中與蛋白質骨架形成額外的氫鍵；TMC126 的苯磺酰胺 P2' 取代基的修飾建立了構效關系 (SAR)，并且達蘆那韋 (TMC114) 對野生型和突變型 HIV-1 均表現(xiàn)出相似的抗病毒活性。 P2口袋中額外的氫鍵并非達蘆那韋（Darunavir）具有良好抗病毒特性的唯一原因[1]
達蘆那韋（TMC114/UIC-94017）包含一個3(R),3a(S),6a(R)-雙四氫呋喃氨基甲酸酯（bis-THF）和一個磺酰胺等排體。由于其強大的活性以及與利托那韋聯(lián)合用藥時良好的藥代動力學特性，它是一種治療原發(fā)性和多重蛋白酶抑制劑耐藥HIV-1感染的潛在治療藥物[2]
抗逆轉錄病毒療法（ART）可以抑制外周HIV，但由于腦內ART藥物濃度不足，無法充分治療神經系統(tǒng)HIV；PLGA-DRV納米制劑經鼻內給藥克服了藥物代謝穩(wěn)定性和血腦屏障通透性的限制，為治療HIV相關神經系統(tǒng)疾病提供了一種有前景的方法[3]

C27H37N3O7S

547.660

547.235

C, 59.21; H, 6.81; N, 7.67; O, 20.45; S, 5.85

206361-99-1

Darunavir Ethanolate;635728-49-3;Darunavir-d9;1133378-37-6; 2281870-65-1 (dihydrate); 635728-49-3 (ethanolate); 206361-99-1 (free)

213039

White to off-white solid powder

1.3±0.1 g/cm3

74-76oC

1.620

3.94

148.8

3

9

12

38

853

5

O=C(O[C@@H]1[C@@]2([H])[C@@](OCC2)([H])OC1)N[C@@H](CC3=CC=CC=C3)[C@H](O)CN(S(=O)(C4=CC=C(N)C=C4)=O)CC(C)C

CJBJHOAVZSMMDJ-HEXNFIEUSA-N

InChI=1S/C27H37N3O7S/c1-18(2)15-30(38(33,34)21-10-8-20(28)9-11-21)16-24(31)23(14-19-6-4-3-5-7-19)29-27(32)37-25-17-36-26-22(25)12-13-35-26/h3-11,18,22-26,31H,12-17,28H2,1-2H3,(H,29,32)/t22-,23-,24+,25-,26+/m0/s1

[(3aS,4R,6aR)-2,3,3a,4,5,6a-hexahydrofuro[2,3-b]furan-4-yl] N-[(2S,3R)-4-[(4-aminophenyl)sulfonyl-(2-methylpropyl)amino]-3-hydroxy-1-phenylbutan-2-yl]carbamate

Darunavir; TMC-114; TMC114; TMC 114; UIC-94017; Darunavir; 206361-99-1; Darunavirum; UIC 94017; UIC94017; Trade name: Prezista

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (4.56 mM) (飽和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (這些助溶劑從左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制備1 mL的工作液，可將100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO儲備液加入到400 μL PEG300中，混勻；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混勻；加入450 μL生理鹽水定容至1 mL。
*生理鹽水的制備：將 0.9 g 氯化鈉溶解在 100 mL ddH?O中，得到澄清溶液。

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配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (4.56 mM) (飽和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (這些助溶劑從左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制備1 mL的工作液，可將 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO儲備液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理鹽水溶液中，混勻。
*20% SBE-β-CD 生理鹽水溶液的制備（4°C，1 周）：將 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理鹽水中，得到澄清溶液。

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配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (4.56 mM) (飽和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (這些助溶劑從左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制備1 mL的工作液，可將 100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 儲備液加入到 900 μL 玉米油中并混合均勻。

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請根據(jù)您的實驗動物和給藥方式選擇適當?shù)娜芙馀浞?方案：
1、請先配制澄清的儲備液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(儲備液));
2、取適量母液，按從左到右的順序依次添加助溶劑，澄清后再加入下一助溶劑。以 下列配方為例說明 (注意此配方只用于說明，并不一定代表此產品 的實際溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假設最終工作液的體積為 1 mL, 濃度為5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 儲備液加到 400 μL PEG300 中，混合均勻/澄清；向上述體系中加入50 μL Tween-80，混合均勻/澄清；然后繼續(xù)加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶劑前顯示的百分比是指該溶劑在最終溶液/工作液中的體積所占比例;
4、 如產品在配制過程中出現(xiàn)沉淀/析出，可通過加熱(≤50℃)或超聲的方式助溶;
5、為保證最佳實驗結果，工作液請現(xiàn)配現(xiàn)用！
6、如不確定怎么將母液配置成體內動物實驗的工作液，請查看說明書或聯(lián)系我們;
7、 以上所有助溶劑都可在 Invivochem.cn網(wǎng)站購買。