SGLT-2 ( IC50 = 3.1 nM ); SGLT-5 ( IC50 = 1.1 μM ); SGLT-6 ( IC50 = 2 μM ); SGLT-1 ( IC50 = 8.3 μM ); SGLT-4 ( IC50 = 11 μM )

體外活性：恩格列凈對(duì) hSGLT-2 的選擇性是 hSGLT-1 的 >2500 倍（IC50 8300 nM），對(duì) hSGLT-4 的選擇性 >3500 倍，對(duì) hSGLT-5 的選擇性 >350 倍（IC50=1100） nM），選擇性比 hSGLT-6 高 600 倍以上。恩格列凈濃度高達(dá) 10 μM 時(shí)，未觀察到 GLUT1 的相關(guān)抑制作用。在動(dòng)力學(xué)結(jié)合實(shí)驗(yàn)中，[3H]-empagliflozin 在沒有葡萄糖的情況下對(duì) SGLT-2 顯示出高親和力，平均 Kd 為 57 nM，并且顯示 [3H]-empagliflozin 與 SGLT-2 結(jié)合的半衰期在沒有葡萄糖的情況下為 59 分鐘。它與 SGLT-2 的結(jié)合與葡萄糖競爭。激酶測定：過表達(dá)hSGLT-1、-2、-4、-5或-6或rSGLT-1或-2的穩(wěn)定細(xì)胞系用于鈉依賴性單糖轉(zhuǎn)運(yùn)抑制測定。將細(xì)胞在 200 μL 攝取緩沖液（10 mM HEPES、137 mM NaCl、5.4 mM KCl、2.8 mM CaCl2、1.2 mM MgCl2、50 μg/ml 慶大霉素、0.1% BSA）中于 37°C 預(yù)孵育 25 分鐘。在攝取實(shí)驗(yàn)開始前 15 分鐘添加不同濃度的 10 μM 細(xì)胞松弛素 B 和測試化合物。通過在0.1 mM AMG（或相應(yīng)的非放射性單糖）中添加0.6 μCi [14C]標(biāo)記的單糖（即[14C]標(biāo)記的AMG、葡萄糖、果糖、甘露糖或肌醇）來啟動(dòng)攝取反應(yīng)。 37°C 孵育 60 分鐘 (hSGLT-5)、90 分鐘 (hSGLT-4) 或 4 小時(shí) (hSGLT-2) 后，用 300 μL PBS 洗滌細(xì)胞 3 次，然后在 0.1 N NaOH 中間歇裂解搖動(dòng)5分鐘。將裂解物與 200 μL MicroScint 40 混合并搖動(dòng) 15 分鐘，然后在 TopCount NXT 中計(jì)數(shù)放射性。對(duì)于 SGLT-4 和 SGLT-5 測定，在添加攝取緩沖液之前，將細(xì)胞在預(yù)處理緩沖液（含有氯化膽堿而不是氯化鈉的攝取緩沖液）中預(yù)孵育 25 分鐘。細(xì)胞測定：當(dāng)用一組過表達(dá) SGLT-1、2、4、5 和 6 的人類細(xì)胞系進(jìn)行測試時(shí)，恩格列凈治療在低劑量下比葡萄糖競爭性地結(jié)合 SGLT-2。在人近端腎小管細(xì)胞 (PTC) 細(xì)胞系 HK2 細(xì)胞中，恩格列凈治療 72 小時(shí)可抑制 SGLT-2 的表達(dá)，進(jìn)而逆轉(zhuǎn)高糖誘導(dǎo)的 TLR4 表達(dá)、NF-κB 結(jié)合、IL-6 分泌、AP-1 結(jié)合和CIV 表達(dá)。

狗體內(nèi)恩格列凈的暴露量很高，給予 5 mg/kg 恩格列凈 24 小時(shí)后測得的血漿濃度比 IC50 高 100 倍以上。 ZDF 大鼠中恩格列凈的總血漿清除率為 43 mL/min/kg，而狗中的總清除率為 1.8 mL/min/kg。 Empagliflozin 在 ZDF 大鼠和狗中的 Cmax 分別為 167 nM 和 17254 nM。 ZDF 大鼠和狗的終末消除半衰期分別為 1.5 小時(shí)和 6.3 小時(shí)。恩格列凈在 ZDF 大鼠中的生物利用度為 33.2%，而在狗中則更高，為 89.0%。恩格列凈長期治療可改善糖尿病大鼠的血糖控制和代謝綜合征特征。

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Empagliflozin 是一種強(qiáng)效、選擇性的鈉葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-2抑制劑，正在開發(fā)用于治療2型糖尿病。本系列研究旨在評(píng)估單劑量或多劑量Empagliflozin 對(duì)Zucker糖尿病脂肪大鼠的體內(nèi)藥理作用。單劑量Empagliflozin導(dǎo)致尿葡萄糖排泄量的劑量依賴性增加和血糖水平的降低。多次給藥（5周）后，與賦形劑相比，1 mg/kg和3 mg/kg恩帕列凈的空腹血糖水平分別降低了26%和39%。5周后，1 mg/kg和3 mg/kg的恩帕列凈使HbA1c水平分別降低了0.3%和1.1%（從基線7.9%開始），而賦形劑則提高了1.1%。高胰島素血癥正常血糖鉗夾表明，與賦形劑相比，多次服用恩帕列凈后胰島素敏感性有所改善。這些發(fā)現(xiàn)支持恩帕列凈治療2型糖尿病的發(fā)展。[2]

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Empagliflozin 在ZDF大鼠和比格犬體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)[1] 表3總結(jié)了大鼠和狗的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。在狗中實(shí)現(xiàn)了高暴露量的Empagliflozin ，在給予5mg/kg的Empagiflozin后24小時(shí)測得的血漿濃度比IC50高出100倍以上（數(shù)據(jù)未顯示）。盡管大鼠中恩帕列凈的CL和BA僅為中度，但也達(dá)到了可接受的暴露量（表3）。因此，在比格犬和ZDF大鼠中，低劑量口服恩帕列凈可以實(shí)現(xiàn)遠(yuǎn)高于SGLT-2 IC50的血漿濃度。

該鈉依賴性單糖轉(zhuǎn)運(yùn)抑制測定使用過度表達(dá) hSGLT-1、-2、-4、-5 或 -6 或 rSGLT-1 或 -2 的穩(wěn)定細(xì)胞系。細(xì)胞在 200 μL 攝取緩沖液（10 mM HEPES、137 mM NaCl、5.4 mM KCl、2.8 mM CaCl₂、1.2 mM MgCl2、50 μg /ml 慶大霉素，0.1% BSA）。在攝取實(shí)驗(yàn)開始前半小時(shí)，添加不同濃度的10μM細(xì)胞松弛素B和測試化合物。添加 0.6 μCi [¹⁴C] 標(biāo)記的單糖，例如 [¹⁴C] 標(biāo)記的 AMG、葡萄糖、果糖、甘露糖或肌醇，至 0.1 mM AMG（或相應(yīng)的非放射性單糖）啟動(dòng)攝取反應(yīng)。將細(xì)胞在 37°C 下孵育 60 分鐘 (hSGLT-5)、90 分鐘 (hSGLT-4) 或 4 小時(shí) (hSGLT-2)，然后用 300 μL PBS 洗滌 3 次，并在 0.1 N NaOH 中裂解 5 次。分鐘，同時(shí)間歇搖晃。將裂解物與 200 μL MicroScint 40 混合并搖動(dòng) 15 分鐘后，使用 TopCount NXT 測量放射性。在添加攝取緩沖液之前，在 SGLT-4 和 SGLT-5 測試中，將細(xì)胞在預(yù)處理緩沖液（攝取緩沖液中含有氯化膽堿而不是 NaCl）中預(yù)孵育 25 分鐘。

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使用[3H]標(biāo)記的Empagliflozin 進(jìn)行放射性配體結(jié)合分析 在室溫下，在96孔板中，在存在或不存在20 mM葡萄糖和指示濃度的[3H]-Empagliflozin的情況下，在含有137 mM NaCl的10 mM 4-（2-羥乙基）-1-哌嗪乙磺酸（HEPES）緩沖液（pH 7.4）中對(duì)膜（60μg/孔）進(jìn)行了2小時(shí)的測定。通過浸漬有0.5%聚乙烯亞胺并用0.9%NaCl溶液預(yù)濕的GF/B濾板快速過濾來停止培養(yǎng)，并使用Harvester Filtermate 96用0.9%NaCl溶液（4°C）洗滌四次。將濾板干燥2小時(shí)，并向每個(gè)孔中加入50μl Microscint 20。使用TopCount NXT測量過濾器上保留的放射性。同時(shí)，通過將放射性配體結(jié)合研究中每孔添加的相同量的[3H]-Empagliflozin和4 ml Ultima Gold Scintilator添加到5 ml小瓶中，并使用Tricarb 2900TR進(jìn)行測量，來確定測定中使用的實(shí)際活性量。在30μM達(dá)格列嗪存在的情況下，測定了非特異性[3H]-Empagliflozin-結(jié)合
在存在或不存在20mM葡萄糖的情況下測定動(dòng)力學(xué)結(jié)合參數(shù)（更多細(xì)節(jié)見支持信息）。Graphpad Prism 5.0用于使用單結(jié)合位點(diǎn)模型的非線性回歸計(jì)算平衡解離常數(shù)（Kd），并通過使用“先結(jié)合后解離”非線性回歸的全局?jǐn)M合程序計(jì)算締合速率常數(shù)（Kon）和解離速率常數(shù)值。

在一組過表達(dá) SGLT-1、2、4、5 和 6 的人類細(xì)胞系上進(jìn)行的測試表明，恩格列凈治療在低劑量下比葡萄糖競爭性地結(jié)合 SGLT-2。在人近端腎小管細(xì)胞 (PTC) 細(xì)胞中在 HK2 細(xì)胞系中，Empagliflozin 處理 72 小時(shí)可抑制 SGLT-2 的表達(dá)，進(jìn)而逆轉(zhuǎn)高糖誘導(dǎo)的 TLR4 表達(dá)、NF-κB 結(jié)合、IL-6 分泌、AP-1 結(jié)合和 CIV 表達(dá)。

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鈉/葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（SGLT2）抑制劑是用于治療糖尿病患者的口服降糖藥。SGLT2抑制劑通過抑制近端腎小管細(xì)胞（PTC）中的主要葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白SGLT2來阻斷過濾葡萄糖的再吸收，從而導(dǎo)致糖尿和血糖降低。我們研究了SGLT2抑制劑Empagliflozin 的腎臟保護(hù)作用，以確定阻斷葡萄糖進(jìn)入腎PTC是否會(huì)減少細(xì)胞對(duì)高糖的炎癥和纖維化反應(yīng)。我們使用了人類PTC的體外模型。將HK2細(xì)胞（人腎PTC系）暴露于對(duì)照5 mM、高糖（HG）30 mM或促纖維化細(xì)胞因子轉(zhuǎn)化生長因子β（TGFβ1；0.5 ng/ml）中，在存在和不存在Empagliflozin的情況下，持續(xù)72小時(shí)。評(píng)估SGLT1和2的表達(dá)以及各種炎癥/纖維化標(biāo)志物。染色質(zhì)免疫沉淀試驗(yàn)用于確定磷酸化smad3與SGLT2基因啟動(dòng)子區(qū)的結(jié)合。我們的數(shù)據(jù)顯示，TGFβ1而非HG增加了SGLT2的表達(dá)，這是通過磷酸化smad3發(fā)生的。HG誘導(dǎo)Toll樣受體-4的表達(dá)，增加核因子κB（NF-κB）和激活蛋白1的核脫氧核糖核酸結(jié)合，誘導(dǎo)IV型膠原表達(dá)和白細(xì)胞介素-6分泌，所有這些都被恩帕列凈減弱。Empagliflozin 沒有減少高遷移率族蛋白1誘導(dǎo)的NF-κB，表明其作用與糖毒性的降低特異性相關(guān)。HG或恩帕列凈對(duì)SGLT1和GLUT2的表達(dá)沒有顯著影響?？傊?，恩帕列凈通過阻斷葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)減少HG誘導(dǎo)的炎癥和纖維化標(biāo)志物，并且沒有誘導(dǎo)SGLT1/GLUT2表達(dá)的代償性增加。盡管HG本身在我們的模型中不調(diào)節(jié)SGLT2的表達(dá)，但TGFβ通過磷酸化smad3增加SGLT2表達(dá)[3]。

小鼠：采用10周齡雄性C57BL/6J小鼠。實(shí)驗(yàn)組小鼠每日一次灌胃給予3或10 mg/kg的恩格列凈，連續(xù)8天；對(duì)照組小鼠灌胃給予等體積的羥乙基纖維素（HEC）。

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化合物和劑量[2]
恩格列凈[BI 10773]采用0.5%羥乙基纖維素作為溶劑，通過灌胃給藥。該化合物先用聚山梨醇酯80（聚氧乙烯山梨醇單油酸酯）潤濕，然后溶解于溶劑中（最終濃度：0.015%）。[2]
動(dòng)物研究[2]
雄性Zucker糖尿病肥胖（ZDF）大鼠（ZDF-Leprfa/Crl）分組飼養(yǎng)于溫度和濕度可控的環(huán)境中，光照/黑暗周期為12小時(shí)，并可自由攝取食物（飼料2437，含4.5%蔗糖）和水。
分別在10周齡和13周齡的ZDF大鼠單次給予恩格列凈后，評(píng)估尿糖排泄量（UGE）和血糖水平。實(shí)驗(yàn)期間停止喂食。使用代謝籠收集給予 1 或 3 mg/kg 恩格列凈或賦形劑后 24 小時(shí)的尿液。分別在給予 0.1、0.3、1 或 3 mg/kg 恩格列凈或賦形劑后 0.5、1、2、3、4、5 和 7 小時(shí)，通過尾部采血采集血樣。
在一項(xiàng)為期 5 周的研究中，對(duì) 12 周齡 ZDF 大鼠進(jìn)行了葡萄糖穩(wěn)態(tài)研究，這些大鼠每日多次、單次給予恩格列凈。在給予 0.3、1 或 3 mg/kg 恩格列凈或賦形劑后 16 小時(shí)，從隔夜禁食的動(dòng)物身上采集血樣（尾部采血）。在第 2 天和第 37 天進(jìn)行口服葡萄糖耐量試驗(yàn) (OGTT)。禁食過夜的動(dòng)物在給予 3 mg/kg 恩格列凈 16 小時(shí)后，接受 2 g/kg 葡萄糖負(fù)荷試驗(yàn)。分別在葡萄糖負(fù)荷前和負(fù)荷后 0.25、0.5、1、1.5、2 和 3 小時(shí)采集血樣。

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高胰島素-正常血糖鉗夾試驗(yàn) [2]
在為期 5 周的研究中，動(dòng)物在末次給藥后 4 天接受高胰島素-正常血糖鉗夾試驗(yàn)[基礎(chǔ)空腹血糖水平：11.8 ± 0.8 mM（載體組）和 9.0 ± 0.5 mM（3 mg/kg 恩格列凈組）]。在右側(cè)頸靜脈（用于胰島素/葡萄糖輸注）和右側(cè)頸動(dòng)脈（用于血液采樣）插入留置導(dǎo)管。禁食過夜的大鼠接受胰島素預(yù)輸注，初始輸注速率為 48 mU/kg/min（10 ml/h），持續(xù) 5 分鐘，隨后以 4.8 mU/kg/min（1 ml/h）的速率持續(xù)輸注至多 120 分鐘。在預(yù)輸注階段以 10 mg/kg/min 的速率輸注同位素標(biāo)記的葡萄糖 [d-葡萄糖-(13C6)，99 原子% 13C]，在持續(xù)輸注階段以 1 mg/kg/min 的速率輸注。預(yù)輸注階段結(jié)束后，以可變速率輸注 7.5% (w/v) 葡萄糖溶液，以將血糖濃度鉗制在 5 mM。內(nèi)源性葡萄糖出現(xiàn)率 Ra 的計(jì)算公式為：Ra = GIR*/SA–GIR，其中 GIR* = (13C)-葡萄糖的葡萄糖輸注率；SA = 穩(wěn)態(tài)下血液中 (13C)-葡萄糖的比活性 [(13C)-葡萄糖 / ([12C]-葡萄糖 + [13C]-葡萄糖)]；GIR = 總葡萄糖輸注率 [(12C)-葡萄糖 + (13C)-葡萄糖]。內(nèi)源性葡萄糖清除率 Rd 的計(jì)算公式為 Rd = GIR + Ra。

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比格犬和 ZDF 大鼠中恩格列凈的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)研究[1]
給藥前和給藥后分別禁食過夜，大鼠禁食 2 小時(shí)，犬禁食 4 小時(shí)，并分別在給藥后 24 小時(shí)和 48 小時(shí)內(nèi)采集大鼠和犬的系列血樣。給藥詳情請(qǐng)參見補(bǔ)充信息。藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)采用非房室模型方法計(jì)算，具體如下：使用線性梯形法計(jì)算血漿濃度-時(shí)間曲線下面積 (AUC0?t) 至最后一個(gè)可定量時(shí)間點(diǎn)。使用對(duì)數(shù)線性回歸法，將 AUC0?t 外推至無窮大 (AUC0?∞)，以估算末端消除半衰期 (t?)。矩曲線下面積 (AUMC0?∞) 的計(jì)算方法與 AUC0?∞ 類似。平均滯留時(shí)間計(jì)算公式為 AUMC0?∞/AUC0?∞，總血漿清除率 (CL) 計(jì)算公式為劑量/AUC0?∞，穩(wěn)態(tài)分布容積 (Vss) 計(jì)算公式為 (劑量 × AUMC0?∞)/(AUC0?∞ × AUC0?∞)。表觀生物利用度 (BA) 計(jì)算公式為 (口服 AUC0?∞/口服劑量)/(靜脈注射 AUC0?∞/靜脈注射劑量) × 100。同時(shí)報(bào)告最大濃度 (Cmax) 和達(dá)峰時(shí)間 (tmax)。個(gè)體和平均藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)使用 Kinetica 4.41 版或 ToxKin? 3 版計(jì)算。血漿濃度的均值和標(biāo)準(zhǔn)差 (SD) 使用 Microsoft Excel 2002 或 ToxKin? 計(jì)算。

吸收、分布和排泄
口服給藥后，血漿峰濃度在約1.5小時(shí)（Tmax）達(dá)到。穩(wěn)態(tài)時(shí)，每日服用10mg恩格列凈治療后，血漿AUC和Cmax分別為1870 nmol·h/L和259 nmol/L；每日服用25mg恩格列凈治療后，血漿AUC和Cmax分別為4740 nmol·h/L和687 nmol/L。與食物同服對(duì)恩格列凈的吸收無顯著影響。
口服放射性標(biāo)記的恩格列凈后，約41.2%的給藥劑量經(jīng)糞便排出，54.4%經(jīng)尿液排出。糞便中大部分放射性物質(zhì)來源于未代謝的母體藥物，而尿液中約一半的放射性物質(zhì)來源于未代謝的母體藥物。
估計(jì)的表觀穩(wěn)態(tài)分布容積為 73.8 L。
基于群體藥代動(dòng)力學(xué)分析，表觀口服清除率為 10.6 L/h。

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代謝/代謝物
恩格列凈的代謝極少。它主要通過 5'-二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶 2B7、1A3、1A8 和 1A9 進(jìn)行葡萄糖醛酸化代謝，生成三種葡萄糖醛酸苷代謝物：2-O-、3-O- 和 6-O-葡萄糖醛酸苷。沒有代謝物占藥物相關(guān)物質(zhì)總量的10%以上。

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生物半衰期
根據(jù)群體藥代動(dòng)力學(xué)分析，表觀末端消除半衰期為12.4小時(shí)。

妊娠期和哺乳期影響
? 哺乳期用藥概述
目前尚無關(guān)于恩格列凈在哺乳期臨床應(yīng)用的信息。恩格列凈是一種不帶電荷的分子，其血漿蛋白結(jié)合率為 86%，因此不太可能以具有臨床意義的量進(jìn)入母乳。由于理論上存在對(duì)嬰兒發(fā)育中腎臟的風(fēng)險(xiǎn)，生產(chǎn)商不建議在哺乳期使用恩格列凈。尤其是在哺乳新生兒或早產(chǎn)兒時(shí)，應(yīng)優(yōu)先選擇其他藥物。
? 對(duì)母乳喂養(yǎng)嬰兒的影響
截至修訂日期，未找到相關(guān)的已發(fā)表信息。
? 對(duì)哺乳和母乳的影響
截至修訂日期，未找到相關(guān)的已發(fā)表信息。

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蛋白結(jié)合
恩格列凈的血漿蛋白結(jié)合率約為 86.2%。

[1]. Diabetes Obes Metab . 2012 Jan;14(1):83-90.

[2]. Diabetes Obes Metab . 2012 Jan;14(1):94-6.

[3]. PLoS One . 2013;8(2):e54442.

恩格列凈是一種C-糖苷化合物，由一個(gè)β-葡萄糖殘基組成，其異頭碳中心連接一個(gè)(4-氯-3-{4-[(3S)-四氫呋喃-3-基氧基]芐基}苯基。它是一種鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑，可作為飲食和運(yùn)動(dòng)的輔助治療，用于改善2型糖尿病成人患者的血糖控制。它既是鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2亞型抑制劑，也是一種降血糖藥物。它是一種C-糖苷化合物，屬于芳香醚、四氫呋喃醚和一氯苯類化合物。
恩格列凈是鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2 (SGLT2) 的抑制劑，SGLT2是腎臟中主要負(fù)責(zé)葡萄糖重吸收的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。臨床上，它常與其他藥物聯(lián)合使用，作為飲食和運(yùn)動(dòng)的輔助治療，用于治療2型糖尿病。糖尿病。第一個(gè)已知的SGLT抑制劑根皮苷于1835年從蘋果樹皮中分離出來，并在20世紀(jì)進(jìn)行了廣泛的研究，但由于其缺乏特異性和顯著的胃腸道副作用，最終被認(rèn)為不適合臨床應(yīng)用。為了克服這些局限性，人們首先開發(fā)了根皮苷的O-葡萄糖苷類似物（例如[雷莫格列凈依他泊尼酯]），但這些分子被證明藥代動(dòng)力學(xué)相對(duì)不穩(wěn)定。C-葡萄糖苷根皮苷類似物的開發(fā)解決了上一代藥物中觀察到的問題，并促成了[卡格列凈]于2013年獲得FDA批準(zhǔn)，以及[達(dá)格列凈]和恩格列凈于2014年獲得FDA批準(zhǔn)。作為最新獲批的“flozin”類藥物，恩格列凈對(duì)SGLT2的選擇性高于SGLT1（約占10%）。恩格列凈于2022年3月獲得歐洲藥品管理局（EMA）批準(zhǔn)，并于2022年4月獲得加拿大衛(wèi)生部批準(zhǔn)，成為歐洲和加拿大首個(gè)也是目前唯一獲批用于治療成人癥狀性慢性心力衰竭（無論射血分?jǐn)?shù)如何）的藥物。
恩格列凈是一種鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑。恩格列凈的作用機(jī)制是作為鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑。
恩格列凈是一種口服有效的鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（SGLT2；SLC5A2）競爭性抑制劑，具有降血糖活性?？诜?，恩格列凈選擇性且強(qiáng)效地抑制腎臟中的SGLT2，從而抑制近端腎小管對(duì)葡萄糖的重吸收。SGLT2的抑制會(huì)增加腎臟對(duì)尿糖的排泄，從而導(dǎo)致SGLT2 能以不依賴胰島素的方式降低血漿葡萄糖水平。抑制腎臟中的 SGLT2 還能抑制腎臟對(duì) 1,5-脫水葡萄糖醇 (1,5AG) 的重吸收。這可降低血清 1,5AG 和中性粒細(xì)胞 1,5-脫水葡萄糖醇-6-磷酸 (1,5AG6P) 的水平，從而改善 Ib 型糖原貯積癥 (GSD Ib) 患者的中性粒細(xì)胞減少癥和中性粒細(xì)胞功能障礙。SGLT2 是一種僅在近端腎小管表達(dá)的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，介導(dǎo)約 90% 的腎小管液葡萄糖重吸收。
另見：恩格列凈；鹽酸二甲雙胍（成分）；恩格列凈；利格列?。ǔ煞郑榭锤唷?hr>藥物適應(yīng)癥
恩格列凈適用于作為飲食和運(yùn)動(dòng)的輔助治療藥物。用于改善10歲及以上2型糖尿病患者的血糖控制?？蓡为?dú)使用，也可與二甲雙胍或利格列汀聯(lián)合使用。此外，它還適用于降低同時(shí)患有2型糖尿病和已確診心血管疾病的成年患者的心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)，可單獨(dú)使用，也可與二甲雙胍聯(lián)合使用。2020年1月，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)了一種含有恩格列凈、二甲雙胍和利格列汀的緩釋復(fù)方制劑，用于改善2型糖尿病成年患者的血糖控制，需配合飲食和運(yùn)動(dòng)。恩格列凈還獲準(zhǔn)用于降低心力衰竭成年患者的心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)和心力衰竭住院風(fēng)險(xiǎn)，可單獨(dú)使用，也可與二甲雙胍聯(lián)合使用。此外，它還適用于降低有進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)的慢性腎臟病成年患者的eGFR持續(xù)下降、終末期腎病、心血管死亡和住院風(fēng)險(xiǎn)。恩格列凈未獲準(zhǔn)用于2型糖尿病患者。 1 型糖尿病。
2 型糖尿病 Jardiance 適用于治療血糖控制不佳的成人 2 型糖尿病，可作為飲食和運(yùn)動(dòng)的輔助療法；也可作為二甲雙胍單藥治療，或與其他糖尿病藥物聯(lián)合使用。有關(guān)聯(lián)合治療、血糖控制、心血管和腎臟事件以及研究人群的研究結(jié)果，請(qǐng)參見附件第 4.4、4.5 和 5.1 節(jié)。心力衰竭 Jardiance 適用于治療成人癥狀性慢性心力衰竭。慢性腎臟病 Jardiance 適用于治療成人慢性腎臟病。
治療 2 型糖尿病
治療缺血性心臟病
治療 1 型糖尿病
治療慢性腎臟病
預(yù)防慢性心力衰竭患者的心血管事件

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作用機(jī)制作用
絕大多數(shù)經(jīng)腎小球?yàn)V過的葡萄糖在近端小管內(nèi)被重吸收，主要通過SGLT2（鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2）進(jìn)行，SGLT2負(fù)責(zé)腎臟內(nèi)約90%的葡萄糖重吸收。近端小管細(xì)胞基底外側(cè)膜上的Na⁺/K⁺-ATP酶利用ATP主動(dòng)將Na⁺離子泵入小管周圍的間質(zhì)，從而在小管細(xì)胞內(nèi)建立Na⁺梯度。這些細(xì)胞頂膜上的SGLT2隨后利用該梯度促進(jìn)Na⁺和葡萄糖的二次主動(dòng)協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)，從而將葡萄糖重吸收回血液。抑制這種協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)會(huì)導(dǎo)致尿糖顯著增加和血糖水平降低。恩格列凈是一種強(qiáng)效的腎臟SGLT2抑制劑。 SGLT2 轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白位于腎臟近端小管，通過增加尿糖來降低血糖水平。恩格列凈似乎還具有心血管獲益作用——尤其是在預(yù)防心力衰竭方面——盡管這種獲益的確切機(jī)制尚不完全清楚。目前已提出幾種理論，包括可能抑制心肌中的 Na⁺/H⁺ 交換器 (NHE) 1 和近端小管中的 NHE3；通過利尿/利鈉作用降低前負(fù)荷和降低血壓；通過抑制促纖維化標(biāo)志物預(yù)防心肌纖維化；以及減少促炎性脂肪因子。

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目的：恩格列凈是一種選擇性鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 2 (SGLT-2) 抑制劑，目前正在進(jìn)行臨床開發(fā)，用于治療 2 型糖尿病。本研究旨在評(píng)估其藥理學(xué)特性。本研究旨在評(píng)估恩格列凈的體外活性和體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)特性，并比較其與其他SGLT-2抑制劑的效力和選擇性。方法：采用穩(wěn)定過表達(dá)人SGLT-1、2和4的細(xì)胞系進(jìn)行[(14)C]-α-甲基吡喃葡萄糖苷(AMG)攝取實(shí)驗(yàn)。建立了兩個(gè)新的過表達(dá)hSGLT-5和hSGLT-6的細(xì)胞系，并開發(fā)了[(14)C]-甘露糖和[(14)C]-肌醇攝取測定方法。采用放射性配體結(jié)合測定法，以[(3)H]標(biāo)記的恩格列凈和HEK293-hSGLT-2細(xì)胞膜為模型，分析其結(jié)合動(dòng)力學(xué)。采用血糖正常的比格犬和Zucker糖尿病脂肪(ZDF)大鼠進(jìn)行急性體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)評(píng)估。結(jié)果：恩格列凈具有……恩格列凈對(duì)人SGLT-2的IC50為3.1 nM。它與SGLT-2的結(jié)合與葡萄糖競爭（半衰期約為1小時(shí)）。與其他SGLT-2抑制劑相比，恩格列凈對(duì)SGLT-1、4、5和6具有高度選擇性。研究發(fā)現(xiàn)SGLT-1選擇性存在物種差異。在ZDF大鼠中，恩格列凈的藥代動(dòng)力學(xué)特征為中等總血漿清除率（CL）和生物利用度（BA），而在比格犬中，CL較低，BA較高。結(jié)論：恩格列凈是一種強(qiáng)效且具有競爭性的SGLT-2抑制劑，具有優(yōu)異的選擇性，并且在所測試的SGLT-2抑制劑中，對(duì)人SGLT-1的選擇性窗口最大。恩格列凈代表了一種治療糖尿病的創(chuàng)新療法。[1]

C23H27CLO7

450.91

450.144

C, 61.26; H, 6.04; Cl, 7.86; O, 24.84

864070-44-0

Empagliflozin-d4; 2749293-95-4

11949646

White to off-white solid powder

1.4±0.1 g/cm3

664.5±55.0 °C at 760 mmHg

355.7±31.5 °C

0.0±2.1 mmHg at 25°C

1.628

3.38

108.61

4

7

6

31

558

6

O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1C1C=CC(Cl)=C(CC2C=CC(O[C@@H]3COCC3)=CC=2)C=1

OBWASQILIWPZMG-QZMOQZSNSA-N

InChI=1S/C23H27ClO7/c24-18-6-3-14(23-22(28)21(27)20(26)19(11-25)31-23)10-15(18)9-13-1-4-16(5-2-13)30-17-7-8-29-12-17/h1-6,10,17,19-23,25-28H,7-9,11-12H2/t17-,19+,20+,21-,22+,23-/m0/s1

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-chloro-3-[[4-[(3S)-oxolan-3-yl]oxyphenyl]methyl]phenyl]-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol

BI1-0773; CE0108; CS0940; PB23119; 864070-44-0; JARDIANCE; Empagliflozin (BI 10773); UNII-HDC1R2M35U; VA10802; AJ93046; BI10773; BI-10773; BI 10773; Empagliflozin; trade name: Jardiance

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

配方 1 中的溶解度: 5 mg/mL (11.09 mM) in 0.5%HPMC (這些助溶劑從左到右依次添加，逐一添加), 懸浮液；超聲助溶。

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配方 2 中的溶解度: ≥ 2.87 mg/mL (6.36 mM) (飽和度未知) in 5% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 50% Saline (這些助溶劑從左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
*生理鹽水的制備：將 0.9 g 氯化鈉溶解在 100 mL ddH?O中，得到澄清溶液。

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配方 3 中的溶解度: ≥ 2.87 mg/mL (6.36 mM) (飽和度未知) in 5% DMSO + 95% (20% SBE-β-CD in Saline) (這些助溶劑從左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
*20% SBE-β-CD 生理鹽水溶液的制備（4°C，1 周）：將 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理鹽水中，得到澄清溶液。

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配方 4 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (4.61 mM) (飽和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (這些助溶劑從左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制備1 mL的工作液，可將100 μL 20.8 mg/mL澄清的DMSO儲(chǔ)備液加入400 μL PEG300中，混勻；再向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混勻；然后加入450 μL生理鹽水定容至1 mL。
*生理鹽水的制備：將 0.9 g 氯化鈉溶解在 100 mL ddH?O中，得到澄清溶液。

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配方 5 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (4.61 mM) (飽和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (這些助溶劑從左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制備1 mL的工作液，可將100μL 20.8mg/mL澄清的DMSO儲(chǔ)備液加入到900μL 20％SBE-β-CD生理鹽水中，混勻。
*20% SBE-β-CD 生理鹽水溶液的制備（4°C，1 周）：將 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理鹽水中，得到澄清溶液。

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配方 6 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (4.61 mM) (飽和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (這些助溶劑從左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制備1 mL的工作液，可將 100 μL 20.8 mg/mL 澄清 DMSO 儲(chǔ)備液加入到 900 μL 玉米油中并混合均勻。

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配方 7 中的溶解度: 15% Captisol: 15 mg/mL

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請(qǐng)根據(jù)您的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物和給藥方式選擇適當(dāng)?shù)娜芙馀浞?方案：
1、請(qǐng)先配制澄清的儲(chǔ)備液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(儲(chǔ)備液));
2、取適量母液，按從左到右的順序依次添加助溶劑，澄清后再加入下一助溶劑。以 下列配方為例說明 (注意此配方只用于說明，并不一定代表此產(chǎn)品 的實(shí)際溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假設(shè)最終工作液的體積為 1 mL, 濃度為5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 儲(chǔ)備液加到 400 μL PEG300 中，混合均勻/澄清；向上述體系中加入50 μL Tween-80，混合均勻/澄清；然后繼續(xù)加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶劑前顯示的百分比是指該溶劑在最終溶液/工作液中的體積所占比例;
4、 如產(chǎn)品在配制過程中出現(xiàn)沉淀/析出，可通過加熱(≤50℃)或超聲的方式助溶;
5、為保證最佳實(shí)驗(yàn)結(jié)果，工作液請(qǐng)現(xiàn)配現(xiàn)用！
6、如不確定怎么將母液配置成體內(nèi)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的工作液，請(qǐng)查看說明書或聯(lián)系我們;
7、 以上所有助溶劑都可在 Invivochem.cn網(wǎng)站購買。