GnRH-I receptor (GnRHR) [1][2]

在裸鼠體內(nèi)的人類卵巢癌OV-1063異種移植模型中，長期使用西曲瑞克（Cetrorelix）治療可顯著抑制腫瘤生長，而GnRH-I激動(dòng)劑曲普瑞林則無此作用[1]。
在20例接受卵巢刺激的體外受精（IVF）患者中，從月經(jīng)周期第7天至HCG注射前，皮下注射西曲瑞克（Cetrorelix），劑量分別為3 mg/天（n=15）或1 mg/天（n=5），可有效抑制內(nèi)源性LH峰值，且無患者出現(xiàn)LH峰值提前出現(xiàn)的情況。平均每位患者獲得8.1個(gè)卵母細(xì)胞，受精率為61.5%，并成功妊娠3例[2]。
在Balb/c小鼠中，皮下注射西曲瑞克（0.5 mg/kg/天，持續(xù)16天）可顯著減少環(huán)磷酰胺誘導(dǎo)的卵巢卵泡破壞。在環(huán)磷酰胺 50 mg/kg 劑量下，Cetrorelix 預(yù)處理僅導(dǎo)致原始卵泡損失 14%，而對(duì)照組為 53% (P<0.001)；在 75 mg/kg 劑量下，損失為 35%，而對(duì)照組為 54% (P<0.004)。相對(duì)保護(hù)率分別為 1.83 和 1.4 [3]。

雌性Balb/c小鼠（8-9周齡，體重15-25 g）從第1天至第15天每日皮下注射0.5 mg/kg的西曲瑞克（Cetrorelix）。第9天，腹腔注射單劑量環(huán)磷酰胺（50或75 mg/kg）。對(duì)照組注射生理鹽水。第16天，處死小鼠，取出雙側(cè)卵巢，用4%多聚甲醛固定，石蠟包埋，連續(xù)切片（厚度5 μm），蘇木精-伊紅染色，每隔10張切片計(jì)數(shù)原始卵泡（單層鱗狀前顆粒細(xì)胞，無卵泡膜層，細(xì)胞核清晰可見）；每只小鼠的原始卵泡總數(shù)乘以10計(jì)算得出[3]。

吸收、分布和排泄
皮下注射后吸收迅速。健康女性受試者皮下給藥后的平均絕對(duì)生物利用度為 85%。男性和女性皮下注射 10 mg 西曲羅利后，尿液中均檢測(cè)到未代謝的西曲羅利。劑量：1.16 L/kg 劑量：1.28 ml/min·kg [健康成年女性單次皮下注射 3 mg]。男性和女性皮下注射 10 mg 西曲羅利后，尿液中均檢測(cè)到未代謝的西曲羅利。24 小時(shí)后，在膽汁樣本中檢測(cè)到西曲羅利以及痕量的 (1-9)、(1-7)、(1-6) 和 (1-4) 肽。 2-4%的劑量以原形西曲瑞利經(jīng)尿液排出，5-10%的劑量以西曲瑞利及其四種代謝物經(jīng)膽汁排出。因此，24小時(shí)內(nèi)僅有7-14%的總劑量以原形西曲瑞利及其代謝物的形式從尿液和膽汁中回收。由于膽汁和尿液的收集時(shí)間較短，剩余劑量可能無法回收。單次靜脈注射3 mg西曲瑞利后，其分布容積約為1 L/kg。體外人血漿蛋白結(jié)合率為86%。在接受控制性卵巢刺激的患者中，取卵當(dāng)日卵泡液和血漿中的西曲瑞利濃度相似。皮下注射0.25 mg和3 mg西曲瑞克后，在取卵和胚胎移植當(dāng)日，血漿中西曲瑞克的濃度低于或處于定量下限。西曲瑞克皮下注射后吸收迅速，約1-2小時(shí)達(dá)到血漿峰濃度。健康女性受試者皮下注射西曲瑞克后的平均絕對(duì)生物利用度為85%。藥代動(dòng)力學(xué)研究主要在大鼠和犬中進(jìn)行。無論性別或物種，皮下注射部位的吸收均迅速且完全。劑量-血漿AUC呈線性關(guān)系。西曲瑞克分布迅速。其主要靶器官為腎臟、肝臟、小腸以及含有促黃體生成素釋放激素（LHRH）受體的器官（垂體、卵巢）。血漿蛋白結(jié)合率為86%。該藥物從大多數(shù)組織中迅速清除，主要在48小時(shí)內(nèi)清除完畢。 …西曲瑞克少量可通過胎盤。尚未研究西曲瑞克或其代謝物在母乳中的分布。西曲瑞克以原形經(jīng)尿液排出，并在膽汁中經(jīng)肽酶代謝?！】抵驹刚叩难芯勘砻?，西曲瑞克在人、大鼠和犬體內(nèi)的排泄情況相似。皮下注射后，男性和女性的西曲瑞克絕對(duì)生物利用度均約為85%。女性的表觀分布容積為1.16 ± 0.29 L/kg，男性為1.02 ± 0.33 L/kg。靜脈注射后末端半衰期約為10小時(shí)，皮下注射后約為30小時(shí)，女性的末端半衰期呈下降趨勢(shì)。人血漿蛋白結(jié)合率約為85%。單次（0.25、0.5 和 1.00 mg）和多次（0.25 至 1.00 mg）給藥后均觀察到線性藥代動(dòng)力學(xué)。在 3 mg 劑量范圍內(nèi)，藥代動(dòng)力學(xué)呈線性。
代謝/代謝物
體外研究表明，西曲雷克斯在 I 期和 II 期代謝中均穩(wěn)定。西曲雷克斯可被肽酶轉(zhuǎn)化，肽（1-4）是主要代謝物。
在大鼠膽汁中，西曲雷克斯的主要代謝物被鑒定為七肽（1-7）。該代謝物在大鼠中無藥理活性，即不抑制睪酮分泌。
向雄性和雌性大鼠皮下注射10 mg西曲瑞克后，24小時(shí)內(nèi)即可在膽汁樣本中檢測(cè)到西曲瑞克以及痕量的肽(1-9)、(1-7)、(1-6)和(1-4)。體外研究表明，西曲瑞克在I期和II期代謝中均穩(wěn)定。西曲瑞克經(jīng)肽酶轉(zhuǎn)化，其中(1-4)肽是主要代謝產(chǎn)物。

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生物半衰期
~62.8 小時(shí)
在人體中，靜脈注射和皮下注射后的終末半衰期分別為 8-9 小時(shí)和 24-40 小時(shí)。
在大鼠中，靜脈注射和皮下注射后的終末半衰期分別為 1-2 小時(shí)和 7-14 小時(shí)……消除半衰期：單次 3 mg 劑量：62.8 小時(shí)（38.2–108 小時(shí)）；單次 0.25 mg 劑量：5.0 小時(shí)（2.4–48.8 小時(shí)）；每日 0.25 mg，持續(xù) 14 天：20.6 小時(shí)（4.1–179.3 小時(shí)）/摘自表格/
在排泄器官（肝臟、腎臟）、脾臟和含有 LHRH 結(jié)合位點(diǎn)的器官中觀察到半衰期大于或等于 100 小時(shí)。

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西曲瑞克 皮下注射后數(shù)小時(shí)內(nèi)即可立即抑制促性腺激素（LH 比 FSH 更明顯）；其作用完全可逆，且呈劑量依賴性 [2]。

蛋白結(jié)合率為 86%。非人毒性值為 68.1 mg/kg，被確定為最小致死劑量。臨床研究表明，西曲瑞克無全身毒性和致畸性。偶見注射部位出現(xiàn)短期紅斑，但無風(fēng)團(tuán)或瘙癢[2]。

[1]. Reprod Biol Endocrinol.2003 Oct 7;1:65;

[2]. Suppression of the endogenous luteinizing hormone surge by the gonadotrophin-releasing hormone antagonist Cetrorelix during ovarian stimulation. Hum Reprod. 1994 May;9(5):788-91.

[3]. The GnRH antagonist cetrorelix reduces cyclophosphamide-induced ovarian follicular destruction in mice. Hum Reprod. 2004 Jun;19(6):1294-9.

治療用途
西曲瑞克適用于抑制接受控制性卵巢刺激的女性出現(xiàn)過早的黃體生成素 (LH) 峰值。這項(xiàng)隨機(jī)、安慰劑對(duì)照、單盲研究納入了 45 只成年雌性 Wistar 大鼠……將子宮內(nèi)膜組織植入腹腔后，大鼠被隨機(jī)分為三個(gè)等量的干預(yù)組：(i) 對(duì)照組，(ii) 亮丙瑞林組，以及 (iii) 西曲瑞克組。六周后，通過第二次剖腹手術(shù)測(cè)量植入體積（體積-1）。隨后，對(duì)照組每周皮下注射生理鹽水（0.1 mL/只大鼠），亮丙瑞林組每日兩次皮下注射亮丙瑞林（0.075 mg/kg），西曲瑞克組每日皮下注射西曲瑞克（0.001 mg/只大鼠），持續(xù)8周。治療結(jié)束后，通過第三次剖腹手術(shù)再次測(cè)量植入物體積（體積-2），并將植入物完全取出進(jìn)行組織病理學(xué)檢查。比較各組內(nèi)體積-1和體積-2的值，以及組間間質(zhì)組織和腺體組織的評(píng)分。亮丙瑞林組和西曲瑞克組的體積-2均較體積-1顯著減小（分別為P < 0.01和P < 0.01），而對(duì)照組的體積無顯著變化（P > 0.05）。與對(duì)照組相比，對(duì)照組的腺體組織和間質(zhì)組織均顯著減少（分別為 P < 0.01 和 P < 0.01）。亮丙瑞林和西曲瑞克在縮小實(shí)驗(yàn)性子宮內(nèi)膜異位癥病灶的大小和組織學(xué)結(jié)構(gòu)方面顯示出相似的療效。藥物警告：西曲瑞克應(yīng)由具有生育治療經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)護(hù)人員處方。開始使用醋酸西曲瑞克治療前必須排除妊娠。
接受控制性卵巢刺激的患者中，1-2%報(bào)告肝功能檢查結(jié)果升高，包括ALT（SGPT）、AST（SGOT）、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（GGT、GGTTP）和堿性磷酸酶，最高可達(dá)正常值上限的3倍。
對(duì)GnRH過敏的患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用。這些患者在首次注射后應(yīng)密切監(jiān)測(cè)。在一項(xiàng)與不孕癥無關(guān)的適應(yīng)癥研究中，一名患者在接受西曲瑞克10毫克/天治療7個(gè)月后出現(xiàn)嚴(yán)重的過敏反應(yīng)，表現(xiàn)為咳嗽、皮疹和低血壓。
已有局部反應(yīng)（例如，發(fā)紅、紅斑、瘀斑、瘙癢、腫脹和瘙癢）的報(bào)告。這些不良反應(yīng)通常是短暫的、輕微的且持續(xù)時(shí)間短。
有關(guān)西曲瑞克藥物警告的更完整數(shù)據(jù)（共8項(xiàng)警告），請(qǐng)?jiān)L問HSDB記錄頁面。

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藥效學(xué)
西曲瑞克是一種合成的十肽，具有促性腺激素釋放激素 (GnRH) 拮抗活性。GnRH誘導(dǎo)垂體前葉促性腺激素細(xì)胞產(chǎn)生并釋放黃體生成素 (LH) 和卵泡刺激素 (FSH)。月經(jīng)周期中期，雌二醇 (E2) 的正反饋增強(qiáng)了促性腺激素釋放激素 (GnRH) 的釋放，導(dǎo)致黃體生成素 (LH) 峰值。LH 峰值誘導(dǎo)優(yōu)勢(shì)卵泡排卵，卵母細(xì)胞恢復(fù)減數(shù)分裂，隨后發(fā)生黃體化，表現(xiàn)為孕酮水平升高。西曲瑞克與天然 GnRH 競爭性結(jié)合垂體細(xì)胞膜受體，從而以劑量依賴的方式控制 LH 和卵泡刺激素 (FSH) 的釋放。西曲瑞克是一種 GnRH 拮抗劑，它競爭性抑制 GnRH 受體，從而抑制 LH 和 FSH 的分泌。它已被用于體外受精 (IVF) 中以預(yù)防過早的 LH 峰值 [2]，并在動(dòng)物研究中用于保護(hù)卵巢免受環(huán)磷酰胺引起的損傷 [3]。在人類卵巢癌細(xì)胞中，西曲瑞克在大多數(shù)細(xì)胞系（EFO-27 除外）中表現(xiàn)出與 GnRH-I 激動(dòng)劑相當(dāng)?shù)闹苯涌乖鲋匙饔茫⑶疫@些作用在 GnRH-I 受體敲低后仍然存在，表明它們并非通過 GnRH-I 受體介導(dǎo) [1]。在 ES-2 卵巢癌細(xì)胞中，西曲瑞克僅在濃度為 1000 ng/ml 時(shí)抑制細(xì)胞生長 [1]。

C70H92CLN17O14

1431.061

1429.669

120287-85-6

Cetrorelix Acetate;145672-81-7;Cetrorelix diacetate;130143-01-0

25074887

Ac-D-2-Nal-D-Phe(4-Cl)-β-(3-pyridyl)-D-Ala-Ser-Tyr-D-Cit-Leu-Arg-Pro-D-Ala-NH2|Ac-D-2-Nal-D-Phe(4-Cl)-β-(3-pyridyl)-D-Ala-Ser-Tyr-D-Cit-Leu-Arg-Pro-D-Ala-NH2

Typically exists as solid at room temperature

1.4±0.1 g/cm3

1.668

2.69

495.67

16

16

38

102

2840

10

CC(C[C@H](NC([C@H](NC([C@@H](NC([C@@H](NC([C@H](NC([C@H](NC([C@H](NC(C)=O)CC1=CC2=CC=CC=C2C=C1)=O)CC3=CC=C(Cl)C=C3)=O)CC4=CN=CC=C4)=O)CO)=O)CC5=CC=C(O)C=C5)=O)CCCNC(N)=O)=O)C(N[C@H](C(N6CCC[C@H]6C(N[C@@H](C(N)=O)C)=O)=O)CCCNC(N)=N)=O)C

SBNPWPIBESPSIF-MHWMIDJBSA-N

InChI=1S/C70H92ClN17O14/c1-39(2)31-52(61(94)82-51(15-9-28-77-69(73)74)68(101)88-30-10-16-58(88)67(100)79-40(3)59(72)92)83-60(93)50(14-8-29-78-70(75)102)81-63(96)54(34-43-20-25-49(91)26-21-43)86-66(99)57(38-89)87-65(98)56(36-45-11-7-27-76-37-45)85-64(97)55(33-42-18-23-48(71)24-19-42)84-62(95)53(80-41(4)90)35-44-17-22-46-12-5-6-13-47(46)32-44/h5-7,11-13,17-27,32,37,39-40,50-58,89,91H,8-10,14-16,28-31,33-36,38H2,1-4H3,(H2,72,92)(H,79,100)(H,80,90)(H,81,96)(H,82,94)(H,83,93)(H,84,95)(H,85,97)(H,86,99)(H,87,98)(H4,73,74,77)(H3,75,78,102)/t40-,50-,51+,52+,53-,54+,55-,56-,57+,58+/m1/s1

(S)-1-(((R)-2-((S)-2-((S)-2-((R)-2-((R)-2-((R)-2-acetamido-3-(naphthalen-2-yl)propanamido)-3-(4-chlorophenyl)propanamido)-3-(pyridin-3-yl)propanamido)-3-hydroxypropanamido)-3-(4-hydroxyphenyl)propanamido)-5-ureidopentanoyl)-L-leucyl-L-arginyl)-N-((R)-1-amino-1-oxopropan-2-yl)pyrrolidine-2-carboxamide

CD 20761 D-20761 D20761NS-75A NS 75A SB-075 acetate

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples

注意: 如下所列的是一些常用的體內(nèi)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)溶解配方，主要用于溶解難溶或不溶于水的產(chǎn)品（水溶度<1 mg/mL）。 建議您先取少量樣品進(jìn)行嘗試，如該配方可行，再根據(jù)實(shí)驗(yàn)需求增加樣品量。

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注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)
*生理鹽水/Saline的制備：將0.9g氯化鈉/NaCl溶解在100 mL ddH ? O中，得到澄清溶液。
注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)
注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil)
示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 為例說明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 儲(chǔ)備液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均勻。

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注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)]
*20% SBE-β-CD in Saline的制備（4°C，儲(chǔ)存1周）：將2g SBE-β-CD (磺丁基-β-環(huán)糊精) 溶解于10mL生理鹽水中，得到澄清溶液。
注射用配方 5: 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin : Saline = 50 : 50 (如： 500 μL 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (羥丙基環(huán)胡精)→ 500 μL Saline)
注射用配方 6: DMSO : PEG300 : Castor oil : Saline = 5 : 10 : 20 : 65 (如： 50 μL DMSO → 100 μL PEG300 → 200 μL Castor oil → 650 μL Saline)
注射用配方 7: Ethanol : Cremophor : Saline = 10： 10 : 80 (如： 100 μL Ethanol → 100 μL Cremophor → 800 μL Saline)
注射用配方 8: 溶解于Cremophor/Ethanol (50 : 50), 然后用生理鹽水稀釋。
注射用配方 9: EtOH : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL EtOH → 900 μL Corn oil)
注射用配方 10: EtOH : PEG300：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL EtOH → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)

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口服配方 1: 懸浮于0.5% CMC Na (羧甲基纖維素鈉)
口服配方 2: 懸浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纖維素)
示例: 以口服配方 1 (懸浮于 0.5% CMC Na)為例說明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并將其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后將250 mg待測(cè)化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到懸浮液。

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口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400)
口服配方 4: 懸浮于0.2% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纖維素)
口服配方 5: 溶解于0.25% Tween 80 and 0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纖維素)
口服配方 6: 做成粉末與食物混合

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注意: 以上為較為常見方法，僅供參考， InvivoChem并未獨(dú)立驗(yàn)證這些配方的準(zhǔn)確性。具體溶劑的選擇首先應(yīng)參照文獻(xiàn)已報(bào)道溶解方法、配方或劑型，對(duì)于某些尚未有文獻(xiàn)報(bào)道溶解方法的化合物，需通過前期實(shí)驗(yàn)來確定（建議先取少量樣品進(jìn)行嘗試），包括產(chǎn)品的溶解情況、梯度設(shè)置、動(dòng)物的耐受性等。

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請(qǐng)根據(jù)您的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物和給藥方式選擇適當(dāng)?shù)娜芙馀浞?方案：
1、請(qǐng)先配制澄清的儲(chǔ)備液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(儲(chǔ)備液));
2、取適量母液，按從左到右的順序依次添加助溶劑，澄清后再加入下一助溶劑。以 下列配方為例說明 (注意此配方只用于說明，并不一定代表此產(chǎn)品 的實(shí)際溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假設(shè)最終工作液的體積為 1 mL, 濃度為5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 儲(chǔ)備液加到 400 μL PEG300 中，混合均勻/澄清；向上述體系中加入50 μL Tween-80，混合均勻/澄清；然后繼續(xù)加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶劑前顯示的百分比是指該溶劑在最終溶液/工作液中的體積所占比例;
4、 如產(chǎn)品在配制過程中出現(xiàn)沉淀/析出，可通過加熱(≤50℃)或超聲的方式助溶;
5、為保證最佳實(shí)驗(yàn)結(jié)果，工作液請(qǐng)現(xiàn)配現(xiàn)用！
6、如不確定怎么將母液配置成體內(nèi)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的工作液，請(qǐng)查看說明書或聯(lián)系我們;
7、 以上所有助溶劑都可在 Invivochem.cn網(wǎng)站購買。