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以(4-氯-3-氟-2-碘苯基)氨基甲酸叔丁酯為原料合成4-氯-3-氟-2-碘苯胺的一般步驟： 1. 將化合物103（110.0g，0.296mol）加入到3L四頸圓底燒瓶中，該燒瓶配備有頂置式攪拌器、回流冷凝器、水浴、250ml加料漏斗、內(nèi)部溫度探針和氬氣入口。 2. 向燒瓶中加入乙醇（900ml）并將混合物冷卻至50℃。 3. 緩慢滴加鹽酸（37％，145.9ml），控制內(nèi)部溫度低于15℃。 4. 將反應(yīng)混合物加熱至50-55℃，維持2小時(shí)，隨后通過HPLC方法（試驗(yàn)20，MeOH）分析確認(rèn)原料（Rt 6.73min）完全轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物（Rt 5.44min）。 5. 將反應(yīng)液冷卻至50℃，逐步加入NaOH溶液（80.0g溶于1000ml水，加入865ml），保持溫度低于150℃，并監(jiān)測(cè)pH至中性。 6. 將混合物轉(zhuǎn)移至單頸燒瓶中，于4℃下儲(chǔ)存15小時(shí)。 7. 在35℃下真空濃縮，除去總計(jì)970ml餾出物，得到含有沉淀固體的無色溶液。 8. 將漿液冷卻至40℃，保持1小時(shí)，隨后真空過濾固體，并用4℃的乙醇:水（1:4，200ml）洗滌。 9. 在35℃下真空干燥72小時(shí)后，得到不純的化合物104（80g，收率99％，254nm下純度95％）。 10. 將固體溶解于熱（60℃）乙醇（450ml）中，趁熱過濾以除去不溶性細(xì)小物質(zhì)。 11. 將濾液在35℃下真空濃縮至175ml，隨后在3-4小時(shí)內(nèi)緩慢滴加水（70ml），緩慢冷卻至40℃并繼續(xù)攪拌0.5小時(shí)。 12. 真空過濾，用40℃的乙醇:水（3:2，100ml）洗滌，并在35℃下真空干燥，得到化合物104，為橙色針狀晶體（70.5g，收率88％，272nm下純度98％）。 13. 從母液中回收第二批產(chǎn)物，為淺黃色固體（4.6g，收率5％，272nm下純度98％）。 14. 合并兩批產(chǎn)物，總收率為93％。 化合物104的理化性質(zhì)： - 分子式：C6H4ClFIN - 分子量：271.45 g/mol - HPLC分析（試驗(yàn)20，MeCN）：Rt 5.44min; 272nm下純度98％ - 熔點(diǎn)：80.5-81℃ - ESI+質(zhì)譜：m/z 271.9 [M+H]+ (65％); 312.9 [M+MeCN+H]+ (100％) - 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 5.69 (2H, s, 2xN-H), 6.55 (1H, d, Ar-H), 7.18 (1H, t, Ar-H) - 13C NMR (100 MHz, d6-DMSO): δ 70.97, 71.24 (CI), 104.03, 104.25 (C-Cl), 110.14, 110.17 (CH), 129.90 (CH), 150.09, 150.14 (CN), 155.45, 157.82 (CF) - 19F NMR (376 MHz, d6-DMSO): δ -91.60 (1F, d)

參考文獻(xiàn)：

[1] Patent: WO2008/42240, 2008, A2. Location in patent: Page/Page column 112; 114-115

[2] Organic Process Research and Development, 2010, vol. 14, # 5, p. 1248 - 1253

[3] Patent: WO2017/48612, 2017, A1. Location in patent: Page/Page column 37; 38