106910-76-3

79-04-9

106973-37-9

一般步驟：向反應器中加入N-芐基-L-絲氨酸（1.0當量）和四氫呋喃（THF，6.1體積）。將所得溶液冷卻至0-5℃，并加入預冷的碳酸鉀（3.0當量）水溶液（6.1體積，0-5℃）。隨后，通過加料漏斗緩慢加入氯乙酰氯（1.4當量），同時嚴格控制內部溫度低于5℃。將雙相反應混合物在0-5℃下攪拌老化約30分鐘。老化后，取樣進行HPLC分析。若檢測到N-芐基-L-絲氨酸殘留量>6面積百分比，則需補加氯乙酰氯。待反應完全性規(guī)范滿足后，緩慢加入50wt%氫氧化鈉溶液，保持內部溫度在5-10℃之間，直至pH穩(wěn)定>13.5。當HPLC分析顯示中間體總量<1面積百分比時，視為反應完成。將反應混合物升溫至25℃，加入庚烷（2.03體積），快速攪拌10分鐘后靜置分層。棄去上層有機相，水相再次用庚烷（3.04體積）處理，快速攪拌10分鐘后靜置分層，棄去上層有機相。將水相冷卻至-5-0℃，緩慢加入37wt%鹽酸，控制批料溫度<10℃，直至pH<2。所得漿液在-10-0℃下保持至少4小時。漿液通過Whatman 1濾紙或等效物過濾，濾餅用預冷（3-7℃）水（2×4.57體積）洗滌。濕濾餅在40-45℃下真空干燥，最終得到1.475kg（產率84.9%，未校正）的(S)-4-芐基-5-氧代-3-嗎啉甲酸。HPLC分析條件：保留時間1.82分鐘（YMC S5 ODS柱，4.6×50mm，10-90%甲醇水溶液梯度洗脫，含0.2%磷酸，流速4mL/min，檢測波長220nm）；手性HPLC分析條件：保留時間7.94分鐘，ee值100%（Chiralcel OJ-R柱，150×4.6mm，5μm，洗脫液：甲醇：0.2%磷酸水溶液[50:50]，流速1mL/min，檢測波長210nm）。

參考文獻：

[1] Patent: WO2005/58245, 2005, A2. Location in patent: Page/Page column 29-30

[2] Patent: WO2005/58245, 2005, A2. Location in patent: Page/Page column 29-30

[3] Patent: WO2011/111875, 2011, A1. Location in patent: Page/Page column 91

[4] Helvetica Chimica Acta, 2004, vol. 87, # 1, p. 90 - 105

[5] Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1: Organic and Bio-Organic Chemistry (1972-1999), 1985, p. 2577 - 2580