1268335-56-3

1086429-88-0

通用方法：向化合物23（26.0 g，0.103 mol）的THF/MeOH/H2O（55:50:100 mL）溶液中加入LiOH·H2O（17.3 g，0.411 mol，4當(dāng)量）。將混合物攪拌1小時(shí)后濃縮。加入DCM，有機(jī)層依次用1N HCl、飽和NaHCO3溶液和鹽水洗滌，經(jīng)無(wú)水Na2SO4干燥，過(guò)濾并濃縮。殘余物用PE洗滌，得到化合物51（16.2 g，產(chǎn)率80%）。向化合物51（14.2 g，67 mmol）和硅膠（14.2 g）的DCM（268 mL）混合物中加入PCC（21.6 g，0.1005 mol，1.5當(dāng)量）。將混合物攪拌2小時(shí)后過(guò)濾，濃縮濾液。通過(guò)硅膠柱色譜純化殘余物，得到目標(biāo)產(chǎn)物52（11.8 g，84.2%），為固體。向化合物52的DMSO（75 mL）溶液中一次性加入PhOPCH2OMe氯化物（29.4 g，3.6當(dāng)量）的DMSO（75 mL）溶液和t-BuOK（9 g，3.4當(dāng)量）。將混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，然后在0℃下一次性加入化合物52（5 g，1當(dāng)量）的DMSO（50 mL）溶液，繼續(xù)攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)液倒入水中，用EA萃取，有機(jī)相用鹽水洗滌，經(jīng)無(wú)水Na2SO4干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)。通過(guò)硅膠柱色譜純化殘余物，得到化合物53（4.1 g，產(chǎn)率72%），為黃色固體。TLC（硅膠板，PE/EA=10:1）：Rf=0.45。在室溫下向化合物53（2 g，8.37 mmol）的THF（42 mL）溶液中加入6N HCl（14 mL），將反應(yīng)物回流1小時(shí)。冷卻后倒入水中，用EA萃取，有機(jī)相依次用水和鹽水洗滌，經(jīng)無(wú)水Na2SO4干燥并蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)物54（2.54 g），為油狀物。TLC（硅膠板，PE/EA=10:1）：Rf=0.2。向化合物54（2.54 g）的甲醇（20 mL）溶液中分批加入NaBH4（319 mg，1當(dāng)量），10分鐘內(nèi)加完。攪拌1小時(shí)后加入水（50 mL），繼續(xù)攪拌10分鐘。用EA萃取，有機(jī)相用水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥并蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)物55（2.41 g），為油狀物。TLC（硅膠板，PE/EA=3:1）：Rf=0.3。在0℃下，向化合物55（2.41 g）和Et3N（1.2 g，1.1當(dāng)量）的DCM（35 mL）溶液中滴加乙酰氯（0.84 g，1當(dāng)量）。反應(yīng)在0℃下攪拌后，加入水（50 mL）。用EA萃取，有機(jī)相用鹽水洗滌，經(jīng)無(wú)水Na2SO4干燥并蒸發(fā)。通過(guò)硅膠柱色譜（PE/EA=10:1）純化殘余物，得到化合物56（2.2 g，三步總產(chǎn)率98%）。1H NMR（300 MHz，CDCl3）：δ7.57（d，1H），7.48（d，1H），7.37（t，1H），4.32（t，2H），3.15（t，2H），2.03（s，1H）ppm。向化合物56（1 g）、pin2B2（1.04 g，1.1當(dāng)量）和KOAc（0.73 g，2當(dāng)量）的1,4-二惡烷（20 mL）混合物中加入Pd(dppf)Cl2（100 mg，5 mol%），在N2保護(hù)下回流2小時(shí)。冷卻至室溫后倒入水（50 mL）中，用EA萃取。有機(jī)相依次用水和鹽水洗滌，經(jīng)無(wú)水Na2SO4干燥并濃縮。通過(guò)硅膠柱色譜（PE/EA=10:1）純化殘余物，得到化合物57（0.9 g），為無(wú)色油狀物。TLC（硅膠板，PE/EA=3:1）：Rf=0.7。在0℃下，向化合物57（1 g）的MeOH（20 mL）溶液中一次性加入NaOH（0.254 g，2當(dāng)量）。室溫?cái)嚢?小時(shí)后旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去MeOH，殘余物與6N HCl（1.1 mL）混合。攪拌過(guò)夜后用1N NaOH（10 mL）淬滅，用EA洗滌。水相用1N HCl酸化至pH 1-2，用EA萃取。合并有機(jī)層，用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥并蒸發(fā)，得到化合物58（540 mg，產(chǎn)率51%），為白色固體。1H NMR（300 MHz，DMSO-d6）：δ8.84（s，1H），7.67（d，1H），7.54（m，2H），4.07（t，2H），2.94（t，2H）。MS：m/z=174（M+1，ESI+）。向化合物58（540 mg，3.12 mmol）的HCOOH/水（5.4:0.54 mL）溶液中加入Raney Ni。100℃攪拌1小時(shí)后冷卻至室溫，用水淬滅并用EA萃取。有機(jī)相依次用水和鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥并濃縮。通過(guò)硅膠柱色譜（PE/EA=3:1）純化殘余物，得到化合物59（460 mg，85%），為白色固體。1H NMR（300 MHz，DMSO-d6）：δ10.69（s，1H），9.01（s，1H），7.74（q，1H），7.54（m，2H），4.09（t，2H），2.96（t，1H）ppm。MS：m/z=177（M+1，ESI+）。向Ph3PCH2COOCH2CH3溴化物的THF（6 mL）溶液中加入NaH（60%，68 mg，3當(dāng)量）。在N2保護(hù)下室溫?cái)嚢?小時(shí)后，在0℃下一次性加入化合物59（100 mg，1當(dāng)量）的THF（2 mL）溶液。攪拌過(guò)夜后用水（10 mL）和1N HCl（10 mL）淬滅，用EA萃取。有機(jī)相用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥并濃縮。通過(guò)硅膠柱色譜（PE/EA=10:1-3:1）純化殘余物，得到化合物60（140 mg，產(chǎn)率98%），為白色固體。1H NMR（300 MHz，DMSO-d6）：δ8.73（s，1H），8.70（d，1H），7.70（d，1H），7.42（t，1H），7.26（d，1H），6.45（d，1H），4.30（q，2H），4.03（t，2H），2.89（t，2H）。

參考文獻(xiàn)：

[1] Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2011, vol. 21, # 2, p. 644 - 651