144287-83-2

112245-04-2

一般程序：按照方案2（步驟a-d）制備(R)-2-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-4-甲基戊酸。 步驟a：向3-環(huán)戊基丙酸（46.6 g，0.33 mol）在新蒸餾的無水THF（0.9 M）中的溶液中加入三乙胺（52 mL，0.38 mol），將混合物冷卻至-78℃并逐滴加入新戊酰氯（41 mL，0.33 mol）。在-78℃下攪拌15分鐘后，將混合物溫?zé)嶂潦覝夭⒗^續(xù)攪拌1小時(shí)（形成白色懸浮液）。 步驟b：向新鮮蒸餾的THF中的(S)-4-芐基惡唑烷-2-酮（59.2 mg，0.33 mol）的溶液中加入nBuLi（2.5 M的THF溶液，134 mL，0.33 mol），并將混合物在-78℃下攪拌20分鐘。隨后，將該混合物加入到上述預(yù)冷（-78℃）的新戊酸酐中。將反應(yīng)混合物在-78℃下攪拌30分鐘，然后移除冷卻浴使反應(yīng)升至室溫。加入飽和NH4Cl水溶液（500 mL），用EtOAc（2×200 mL）萃取水相。合并有機(jī)萃取液，用MgSO4干燥，過濾并真空濃縮。使用20% EtOAc的石油醚溶液對(duì)粗產(chǎn)物進(jìn)行快速色譜純化，得到91 g（91%）的(S)-4-芐基-3-(3-環(huán)戊基丙酰基)惡唑烷-2-酮（34），為白色固體。 步驟c：在-78℃下，向攪拌的34（95 g，0.315 mol）的THF（0.08 M）溶液中滴加NaHMDS（1 M，THF，410 mL，0.41 mol），歷時(shí)1小時(shí)，然后在30分鐘內(nèi)逐滴加入溴乙酸叔丁酯（70 mL，0.41 mol）。移除冷卻浴，使反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝夭嚢柽^夜。隨后，用冰浴冷卻混合物，緩慢加入飽和NH4Cl水溶液（300 mL）和水（100 mL），用EtOAc（200 mL）萃取水相。合并有機(jī)萃取液，用Na2SO4干燥，過濾并蒸發(fā)至干。使用5-30% EtOAc的石油醚梯度，通過快速色譜法純化粗產(chǎn)物，得到73 g（56%）的(R)-4-((S)-4-芐基-2-氧代惡唑烷-3-基)-3-(環(huán)戊基甲基)-4-氧代丁酸叔丁酯（38），為白色固體。 步驟d：在0℃下，向攪拌的38（73 g，0.18 mol）在750 mL THF/水（4:1，v/v）中的溶液中，在15分鐘內(nèi)滴加H2O2（35%水溶液，68 mL，0.7 mol）。繼續(xù)攪拌10分鐘后，在15分鐘內(nèi)滴加1 M aq LiOH（300 mL，0.35 mol），隨后將混合物溫?zé)嶂潦覝夭嚢?6小時(shí)，直至通過LCMS確認(rèn)反應(yīng)完成。用冰浴冷卻反應(yīng)混合物，并在1小時(shí)內(nèi)滴加亞硫酸氫鈉（225 g，1.8 mol）的水（1 L）溶液（注意：此過程輕微放熱）。真空除去大部分THF，將所得水層（pH~12）用Et2O（3×500 mL）洗滌，冷卻（冰?。┎⒂? M HCl酸化至pH 1。用EtOAc（5×500 mL）萃取，合并萃取液，用MgSO4干燥，過濾并真空濃縮至干，得到(R)-2-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-4-甲基戊酸（42）（30 g，65%），為淺黃色油狀物。

參考文獻(xiàn)：

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[5] Patent: US2004/82568, 2004, A1. Location in patent: Page/Page column 29-30