2759-28-6

446-52-6

112253-26-6

實施例3：1-[4-(1-甲氧基-1-甲基-乙基)-苯基]-3-(2-哌嗪-1-基-苯并-D-吡咯烷-2-酮（化合物12）的合成 步驟1：在17g K2CO3存在下，將25g 1-芐基哌嗪（1）和10g 2-氟苯甲醛（2）在回流的二惡烷/水（1:2，總體積90mL）中反應(yīng)24小時。反應(yīng)完成后，將混合物冷卻至室溫，用二氯甲烷萃取。有機層依次用水、5%鹽酸和鹽水洗滌，隨后用硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。通過硅膠柱色譜（洗脫劑：5:1己烷-乙酸乙酯）純化，得到20g 2-(4-芐基哌嗪-1-基)苯甲醛（3），產(chǎn)率89%；質(zhì)譜（AP/CI）：m/z 281.1（[M+H]+，100%）。 步驟2：將8g 2-(4-芐基哌嗪-1-基)苯甲醛（3）與4.6g NaH（60%礦物油分散體）在室溫下反應(yīng)1小時，隨后加入7.3g 1-乙酰基-吡咯烷-2-酮（4），升溫至室溫并繼續(xù)攪拌2小時。反應(yīng)液在0℃下用甲醇小心淬滅，真空除去溶劑。殘余物用水稀釋，用二氯甲烷萃取。有機層用鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。通過硅膠柱色譜（洗脫劑：40:1氯仿-甲醇）純化，得到7.9g 3-[2-(4-芐基哌嗪-1-基)-亞芐基]-吡咯烷-2-酮（5），產(chǎn)率80%；質(zhì)譜（AP/CI）：m/z 348.1（[M+H]+，100%）。 步驟3：將6.3g 3-[2-(4-芐基哌嗪-1-基)-亞芐基]-吡咯烷-2-酮（5）在100mL甲醇中，于50 psi壓力下，用1.5g Pd/C催化氫化。反應(yīng)完成后，過濾并真空濃縮，得到3.8g 3-(2-哌嗪-1-基-芐基)-吡咯烷-2-酮（6），產(chǎn)率82%；通過硅膠柱色譜（洗脫劑：30:1:0.3氯仿-甲醇-氫氧化銨）純化；質(zhì)譜（AP/CI）：m/z 260.1（[M+H]+，100%）。 步驟4：將1.2g 3-(2-哌嗪-1-基-芐基)-吡咯烷-2-酮（6）與0.041g N,N'-二甲基乙二胺、0.088g CuI和0.96g K2CO3在6mL甲苯中混合，加入1.27g 1-溴-4-(1-甲氧基-1-甲基-乙基)-苯（11），于110℃反應(yīng)17小時。反應(yīng)完成后，通過硅膠柱色譜（洗脫劑：40:1:0.5氯仿-甲醇-氫氧化銨）純化，得到1.2g外消旋體1-[4-(1-甲氧基-1-甲基-乙基)-苯基]-3-(2-哌嗪-1-基-芐基)-吡咯烷-2-酮（12），產(chǎn)率64%；質(zhì)譜（AP/CI）：m/z 408.2（[M+H]+）。

參考文獻：

[1] Patent: WO2006/75226, 2006, A1. Location in patent: Page/Page column 23

[2] Synthesis, 1987, # 7, p. 641 - 645