118072-93-8
118072-93-8 結(jié)構(gòu)式
基本信息
唑來膦酸
[1-羥基-2-(1H-咪唑-1-基)亞乙基]二磷酸一水合物
唑侖膦酸
唑來膦酸一水合物
唑來磷酸
唑來膦酸鹽
ZOLEDRONATE
ZOLEDRONIC ACID
2-(Imidazol-1-yl)-1-hydroxyethane-1,1-diphosphonic Acid
CGP-4244
Zoledronic
Zoledronate acid
[1-HYDROXY-(1H-IMIDAZOL-1-YL)-PHOSPHONOETHYL] PHOSPHONIC ACI MONOHYDRATE
2-(imidazole-1-yl)-1-acetic acid HCl
CGP-42446
物理化學(xué)性質(zhì)
熔點： 239℃（分解）
水份： 5.5-6.5%
總 雜 質(zhì)： ≤ 0. 3 %
單個雜質(zhì)： ≤ 0.1%
重 金 屬： ≤ 0.001%
亞磷酸鹽： ≤ 0.2%
含量(HPLC)： ≥98%
安全數(shù)據(jù)
制備方法
22884-10-2
118072-93-8
實施例7：唑來膦酸的制備; 在20 mL碳酸亞丙酯和15 mL PEG 600的混合溶劑中，于40℃下溶解7.44 g亞磷酸。在持續(xù)攪拌下，加入3.0 g 2-(1H-咪唑-1-基)乙酸，并將反應(yīng)混合物維持在40℃。隨后，向反應(yīng)體系中緩慢加入9 mL三氯化磷。將反應(yīng)混合物升溫至60℃，并在55-60℃范圍內(nèi)攪拌反應(yīng)4小時。反應(yīng)完成后，在攪拌下緩慢加入40 mL水（注意氯化氫氣體的釋放）。將反應(yīng)混合物在85℃下繼續(xù)攪拌18小時。反應(yīng)結(jié)束后，將混合物冷卻至0℃，并通過加入150 mL乙醇使產(chǎn)物沉淀。過濾收集沉淀，用乙醇（3×40 mL）洗滌，并于60℃下干燥10小時，得到6.85 g（收率99%）唑來膦酸一水合物。
參考文獻(xiàn)：
[1] Patent: US2010/130746, 2010, A1. Location in patent: Page/Page column 6
[2] Patent: EP2192126, 2010, A1. Location in patent: Page/Page column 9
[3] Patent: CN106699809, 2017, A. Location in patent: Paragraph 0038-0042
[4] Patent: WO2008/56129, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 11
[5] Patent: WO2007/16982, 2007, A1. Location in patent: Page/Page column 5-6
常見問題列表
1）惡性高鈣血癥：高鈣血癥是惡性腫瘤的一種代謝并發(fā)癥，當(dāng)體內(nèi)的血清鈣高于3.75mmol/L時，可發(fā)生高血鈣危象，最后可能引起死亡。唑來膦酸可以
通過抑制骨吸收，降低血鈣水平，增加尿鈣排泄，從而治療高血鈣癥。對14名患有腫瘤性高血鈣患者給予唑來膦酸進(jìn)行治療，最后結(jié)果顯示，唑來膦酸在觀察期內(nèi)矯正血鈣降至正常為100%，有效緩解中位時間為5.07d，緩解的中位維持時間22.30d。通過研究表明4 mg唑來膦酸被建議用于高鈣血癥的初始劑量，8mg唑來膦酸被建議用于復(fù)發(fā)或難治性高鈣血癥。
2）骨轉(zhuǎn)移：唑來膦酸是新一代強(qiáng)效含氮雙膦酸鹽，在國外臨床上已用于治療多種腫瘤骨轉(zhuǎn)移相關(guān)并發(fā)癥，包括多發(fā)性骨髓瘤、乳腺癌、肺癌等。多性骨髓瘤（MM）是一種惡性漿細(xì)胞病，其腫瘤細(xì)胞起源于骨髓中的漿細(xì)胞，而漿細(xì)胞是淋巴細(xì)胞發(fā)育到最終功能階段的細(xì)胞。因此多發(fā)性骨髓瘤可以歸到B淋巴細(xì)胞淋巴瘤的范圍。既往的臨床研究中，二膦酸鹽類藥物能減輕腫瘤患者的高鈣血癥，減少病理性骨折的發(fā)生，緩解骨轉(zhuǎn)移部位疼痛。唑來膦酸為第三二膦酸鹽類藥物，已被證實是當(dāng)前抗骨吸收能力最強(qiáng)的藥物。將94名患有骨髓瘤的患者隨機(jī)分為實驗組和對照組，對照組單用標(biāo)準(zhǔn)化療方案治療，實驗組采用標(biāo)準(zhǔn)化療合用唑來膦酸治療，結(jié)果表示實驗組的五年無病生存率比較高。目前唑來膦酸主要作為腫瘤治療的輔助藥物，用于治療骨轉(zhuǎn)移等并發(fā)癥，但隨著臨床試驗的開展，研究發(fā)現(xiàn)唑來膦酸對惡性腫瘤的治療都有顯著的療效。
唑來膦酸的副作用包括：疲倦、貧血、肌肉痛、發(fā)燒和手腳腫脹。第一次使用唑來膦酸常常會出現(xiàn)有如感冒的癥狀。隨后使用這藥物，卻不會出現(xiàn)這種癥狀，原因相信是與此藥潛在激活人類γ、δT細(xì)胞的可能性。唑來膦酸會快速被腎臟處理。故此有腎功能退化或腎病的病人是不適合使用此藥物。 亦有使用這藥物的多發(fā)性骨髓瘤病人，出現(xiàn)罕見的頜骨壞死副作用，尤其是曾經(jīng)拔牙的病人。