1260533-36-5
中文名稱
TAS-116
英文名稱
TAS-116
CAS
1260533-36-5
分子式
C25H26N8O
分子量
454.53
MOL 文件
1260533-36-5.mol
更新日期
2026/07/15 17:52:44
1260533-36-5 結(jié)構(gòu)式
基本信息
中文別名
化合物TAS-116 英文別名
TAS-116TAS 116
TAS116
Des-iPr-TAS-116
3-ethyl-4-{3-isopropyl-4-(4-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-imidazol-1-yl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-1-yl}benzamide
Benzamide, 3-ethyl-4-[3-(1-methylethyl)-4-[4-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-imidazol-1-yl]-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-1-yl]-
所屬類別
生物化工：激動劑抑制劑物理化學(xué)性質(zhì)
沸點661.7±55.0 °C(Predicted)
密度1.36±0.1 g/cm3(Predicted)
儲存條件-20°C儲存
溶解度可溶于DMSO
酸度系數(shù)(pKa)15.43±0.50(Predicted)
形態(tài)固體
顏色White to off-white
常見問題列表
用途
TAS-116是一種口服的熱休克蛋白90（HSP90）α和β亞型選擇性抑制劑，由Taiho Pharmaceutical公司開發(fā)。HSP90是一種分子伴侶蛋白，它在多種腫瘤生長相關(guān)蛋白的穩(wěn)定和功能中起著關(guān)鍵作用。TAS-116通過抑制HSP90的活性，導(dǎo)致這些腫瘤生長相關(guān)蛋白的降解，從而抑制腫瘤細胞的生長和存活。制備方法
首先，將吡啶30.1與LDA（二甲基鋰）反應(yīng)，通過halogen dance在第3位置進行鋰化。所得的金屬化中間體30.2隨后用異丁酸酐淬滅，形成了吡啶30.3。接下來，通過與水合肼的親核取代反應(yīng)（SNAr）和環(huán)化反應(yīng)，生成了吡唑并吡啶30.4，其從吡啶30.1 起的總收率為24%。該游離氮原子通過與氫化鈉和對甲氧基芐基氯反應(yīng)，引入PMB保護基，得到中間體30.5。該中間體經(jīng)銅媒介的偶聯(lián)反應(yīng)與通過Suzuki偶聯(lián)合成的30.8反應(yīng)，隨后進行芐基脫保護，生成了30.9。然后，使用三氟乙酸移除PMB保護基，得到30.9。通過與30.9 和30.10的取代反應(yīng)引入了Pimitespib的最終片段。最后，將腈30.11水解為酰胺，使用氫氧化鈉和過氧化氫實現(xiàn)，最終得到了TAS-116（30）。
生物活性
TAS-116是一種新型的HSP90小分子抑制劑，HSP90α和HSP90β的Ki值分別為34.7 nmol/L和21.3 nmol/L。TAS-11并不抑制其他ATP酶，如HSP70(IC50 >200 μmol/L)。靶點
| Target | Value |
|
HSP90β
(Cell-free assay) | 21.3 nM(Ki) |
|
HSP90α
(Cell-free assay ) | 34.7 nM(Ki) |
體外研究
TAS-116是胞質(zhì)中HSP90α和HSP90β的選擇性抑制劑，對內(nèi)質(zhì)網(wǎng)GRP94或線粒體TRAP1沒有抑制作用。對HCT116細胞處理以0.3 μM的TAS-1168小時，可造成DDR1水平降低以及HSP70的誘導(dǎo)。
體內(nèi)研究
在具有人源異種移植瘤的小鼠模型中，口服以TAS-116可引起腫瘤萎縮，伴隨著HSP90的耗竭。在大鼠模型中，TAS-116更多地分布在皮下異種移植的NCI-H1975非小細胞肺癌腫瘤中，而非視網(wǎng)膜中。在原位移植的NCI-H1975肺腫瘤中，TAS-116同樣發(fā)揮活性作用。在嚙齒類動物和非嚙齒類動物中進行的藥代動力學(xué)研究表明，TAS-116可通過口服途徑吸收，在小鼠、大鼠和狗中的生物利用度分別為100%、69.0%和73.9%。在表達HER2的人源胃癌NCI-N87移植瘤小鼠模型中，TAS-116的慢性給藥方式耐受良好。