137071-32-0
137071-32-0 結構式
基本信息
吡美莫司
匹美克莫司
吡美莫司/匹美克莫司
ASM 981
Picrolimus
SDZ-ASM 981
Pimecrolimus
Unii-7kyv510875
PiMecroliMus(Elidel)
PiMecroliMus(Elidel, SDZ-ASM-981)
(9E)-3S-[(1E)-2-[(1R,3R,4S)-4R-chloro-3-methoxycyclohexyl]-1-methylethenyl]-8-ethyl-5S,6,8R,11,12S,13,14S,15R,16S,17,18R,19R,24,25,26,26aS-hexadecahydro-5,19-dihydroxy-14,16-dimethoxy-4,10,12,18-tetramethyl-15,19
15,19-Epoxy-3H-pyrido(2,1-C)(1,4)oxaazacyclotricosine-1,7,20,21(4H,23H)-tetrone, 3-((1E)-2-((1R,3R,4S)-4-chloro-3-methoxycyclohexyl)-1-methylethenyl)-8-ethyl-5,6,8,11,12,13,14,15,16,17,18,19,24,25,26,26A-hexadecahydro-5,19-dihydroxy-14,16-dimethoxy-4,10,12,18-tetramethyl-, (3S,4R,5S,8R,9E,12S,14S,15R,16S,18R,19R,26as)-
物理化學性質(zhì)
制備方法
135635-46-0
137071-32-0
以他克莫司相關物質(zhì)A為原料合成(3S,4R,5S,8R,9E,12S,14S,15R,16S,18R,19R,26aS)-3-[(1E)-2-[(1R,3R,4S)-4-氯-3-甲氧基環(huán)己基]-1-甲基亞乙基]-8-乙基-5,6,8,11,12,13,14,15,16,17,18,19,24,25,26,26a-十六氫-5,19-二羥基-14,16-二甲氧基-4,10,12,18-四甲基-15,19-環(huán)氧-3H-吡啶并[2,1-c][1,4]氧雜氮雜環(huán)二十三烷-1,7,20,21(4H,23H)-四酮的一般步驟如下： 1. 將121kg（含116.9kg，100%純度）市售子囊霉素（純度>90%）置于反應器中，加入甲苯并在真空下蒸餾，以共沸干燥子囊霉素。將殘余物溶于四氫呋喃（THF）中，再次蒸餾除去THF并用新鮮THF替換。 2. 在另一反應器中，將40kg三苯基膦溶解于THF中。向該溶液中分批加入21.3kg N-氯代琥珀酰亞胺。將反應混合物在室溫下攪拌，然后緩慢加入40L可力丁，保持溫度在室溫。將子囊霉素的THF溶液抽吸加入并在39℃下攪拌。分析子囊霉素含量，若過高，則追加三苯基膦和N-氯代琥珀酰亞胺并繼續(xù)攪拌。 3. 將反應混合物冷卻至20℃，加入環(huán)己烷，隨后在20℃下加入40kg檸檬酸的水溶液和甲醇溶液。分離兩相，上層有機相用水和甲醇的混合物洗滌，重復洗滌步驟。合并下層相，用環(huán)己烷再萃取兩次。將合并的有機相用水洗滌后蒸發(fā)環(huán)己烷。將濃稠殘余物溶解于丙酮中，蒸發(fā)溶劑，最后將殘余物溶于400kg丙酮中。所得溶液含有103kg（理論產(chǎn)率86%）吡美莫司，色譜純度>70%，子囊霉素含量≤10%（w/w），33-表-氯-A23'24-子囊霉素含量≤20%（w/w）。 4. 進行HPLC純化：將57.1kg含17.52%（w/w）吡美莫司（相當于10kg吡美莫司）的測定溶液蒸發(fā)至干，溶于異丙醇、甲基叔丁基醚和正庚烷的混合物中，得到181kg進料溶液，用1.5kg硅膠過濾。過濾后的溶液用于色譜純化，使用Kromasil 60-10二醇、60A孔、10μm顆粒為固定相的色譜柱。流動相為81.1%（w/w）庚烷、14.4%（w/w）甲基叔丁基醚、4.5%（w/w）異丙醇。 5. 使用254nm UV檢測器進行分離，基于信號將洗脫液分為空、側(cè)和主要部分。洗脫完成后，用純異丙醇再生色譜柱，并用流動相調(diào)節(jié)。 6. 合并主要級分，在薄層蒸發(fā)器上真空蒸發(fā)（150毫巴）。將殘余物溶于丙酮中，得到106.8kg丙酮溶液，吡美莫司濃度為6.5%（w/w），相當于6.94kg吡美莫司，產(chǎn)率為理論值的69%。同樣處理副餾分，得到54kg丙酮溶液，含4.6%（w/w）吡美莫司，相當于2.5kg吡美莫司，產(chǎn)率為25%。將副餾分再循環(huán)至色譜步驟，可額外獲得0.65kg（理論產(chǎn)率26%）吡美莫司。主要級分的總吡美莫司產(chǎn)率為7.59kg（理論產(chǎn)率75.9%）。 7. 濃縮和結晶：將主要級分的濃縮物（含11.2kg吡美莫司）溶于丙酮中，過濾后真空濃縮。加入乙醇，蒸餾除去丙酮和乙醇，同時補充乙醇以保持濃度。最終調(diào)節(jié)至25%（w/w）吡美莫司的乙醇溶液。 8. 制備吡美莫司在水和乙醇混合物中的懸浮液作為晶種懸浮液。 9. 將25%（w/w）吡美莫司的乙醇溶液加熱至回流30分鐘，冷卻至55℃，加入晶種懸浮液。在55℃下攪拌最多45分鐘，隨后2小時內(nèi)加入去離子水。繼續(xù)在55℃下攪拌30分鐘，冷卻至10℃并保持攪拌。 10. 通過過濾干燥器過濾晶體，濾餅用33%（w/w）含水乙醇洗滌三次。在過濾器干燥器中，48℃夾套溫度下真空干燥至水含量低于0.1%（w/w），最終得到105.6kg產(chǎn)物。
參考文獻：
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[2] Patent: CN106854228, 2017, A. Location in patent: Paragraph 0051-0066
[3] Patent: US2008/71082, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 3
[4] Patent: US2008/71082, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 3
[5] Patent: US2008/71082, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 3
常見問題列表
脂溢性皮炎是機體對親脂的馬拉色菌的一種炎癥性的免疫反應，體液免疫和細胞免疫均參與發(fā)病，而吡美莫司能通過抑制激活T細胞所需的鈣依賴性神經(jīng)轉(zhuǎn)錄蛋白來選擇性地抑制T細胞的活化，阻止細胞因子和前炎癥介質(zhì)的釋放，表現(xiàn)出強抗炎活性。因此，推測吡美莫司治療脂溢性皮炎的機制為抗炎及免疫調(diào)節(jié)，目前還沒有能直接參與抗真菌作用的報道，但近年有報道稱他克莫司(一種與吡美莫司化學結構及作用機制相似的免疫調(diào)節(jié)劑)具有抗某些馬拉色菌屬的活性。
與他克莫司類似，吡美莫司是一種前炎性細胞因子產(chǎn)生和釋放的細胞選擇性抑制劑，可與macrophilin 12（FKBP－12）結合，抑制鈣依賴性鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶，通過阻斷T細胞的早期細胞因子轉(zhuǎn)錄而抑制T細胞的活化，特別是毫微克水平即可抑制T細胞的IL－2和IFN－γ（Th1細胞來源）合成，還可抑制IL－4和IL－10（Th2細胞來源）的合成。此外，在體外實驗中，吡美莫司還可抑制抗原或IgE刺激的肥大細胞釋放炎癥性細胞因子和炎癥介質(zhì)[4,5]。臨床資料顯示外用后血藥濃度很低，一般在檢出值以下（<0.5 ng/mL）。無藥物蓄積現(xiàn)象。
Pimecrolimus通過抑制磷酸酶功能阻斷T淋巴細胞激活途徑。 Pimecrolimus阻止細胞因子和促炎性介質(zhì)從肥大細胞中釋放。Pimecrolimus與macrophilin-12結合，形成pimecrolimus-macrophilin復合物，然后與胞質(zhì)酶鈣調(diào)磷酸酶結合。Pimecrolimus-macrophilin復合物通過抑制鈣調(diào)磷酸酶的作用，阻止活化的T細胞中核因子的細胞質(zhì)成分去磷酸化。Pimecrolimus不僅抑制肥大細胞中細胞因子的轉(zhuǎn)錄和合成，也會通過抑制Fc∈-RI介導的脫粒和分泌而抑制預成形的介質(zhì)5-羥色胺和β-氨基己糖苷酶的釋放。Pimecrolimus治療引起與macrolactam靶點通路和炎癥相關基因的mRNA表達的強烈下調(diào)。