Asciminib對多種單催化位點突變，包括T315I突變，顯示出強大的活性，這些突變曾導致對傳統(tǒng)TKIs的耐藥性。與常規(guī)TKIs不同，Asciminib通過靶向BCR-ABL1酪氨酸激酶的肉豆蔻酰基口袋，而不是ATP結合位點，從而抑制癌細胞的增殖。

Asciminib鹽酸鹽的合成以溴煙酸酯30.3為原料。30.3可以通過手性吡咯烷醇30.2與氯煙酸酯30.1的SNAr反應制備。30.3與硼酸酯30.4的鈴木交叉偶聯(lián)反應在50 公斤的規(guī)模上得到吡唑煙酸酯30.5，隨后在叔丁醇鉀的存在下用苯胺30.6的游離堿處理，從硼酸酯30.4得到30.8，收率為79-87%。四氫吡喃基的脫保護作用是通過暴露于MeOH中的37% HCl溶液實現(xiàn)的，游離堿在用氫氧化鈉調節(jié)pH值后結晶，收率為76%。然后加入鹽酸生成鹽酸Asciminib（30），并從MeOH和MTBE中獲得高收率的結晶。

ABL001是一種有效的、選擇性的BCR-ABL抑制劑，對多數(shù)突變型都具有活性，如T315I。ABL001與ABL1的調節(jié)位點的結合，在野生型ABL中，這一位點通常是被一個肉豆蔻酰基團所占據(jù)。ABL001通過不同于其他靶向催化位點的抑制劑機理抑制了ABL激酶活性。它與BCR-ABL激酶區(qū)域的口袋結合，正常狀態(tài)下，這一區(qū)域為ABL1的十八烷基化N端所占，一旦與BCR結合，作用于ABL1自我調節(jié)功能的十八烷基化N端丟失。ABL001通過結合這一空白位點，模擬了十八烷基化N端的作用，從而恢復了激酶活性的負向調控功能。濃度為1-10 nM的ABL001可選擇性地抑制CML和Ph+ ALL細胞的生長；而即使在濃度高達1000倍以上時，BCR-ABL-陰性細胞不受ABL001的影響。ABL001與ABL的肉豆蔻?？诖Y合的離解常數(shù)Kd為0.5-0.8 nM，誘導失活的C端螺旋構象。ABL001對所檢測的60多種激酶沒有活性，其中包括SRC；同時對G蛋白偶聯(lián)受體、離子通道、核受體和轉運體也沒有活性。因此ABL001具有高選擇性。