33252-28-7

124-41-4

15871-85-9

1. 合成(4-溴芐基)氨基甲酸叔丁酯: 將4-氨基甲基苯基硼酸鹽酸鹽(2.0g, 13.2mmol)溶于甲醇(20ml), 加入二碳酸二叔丁酯(3.16g, 15.5mmol)和碳酸氫鈉(3.32g, 19.8mmol)。超聲處理4小時(shí)后, 減壓濃縮。殘余物用乙酸乙酯和水分配。有機(jī)相用鹽水洗滌, 無(wú)水硫酸鎂干燥, 蒸發(fā)溶劑, 得到白色固體(1.8g, 100%)。 2. 合成6-甲氧基煙腈: 在氬氣保護(hù)下, 向6-氯煙腈(15g, 0.11mol)中加入25%甲醇鈉的甲醇溶液(11.7g, 0.22mol), 回流20小時(shí)。蒸發(fā)甲醇后, 殘余物用乙酸乙酯和水分配。水相用乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)相, 用水和鹽水洗滌, 無(wú)水硫酸鎂干燥, 蒸發(fā)溶劑, 得到白色固體(17.0g, 117%)。 3. 合成5-溴-6-甲氧基煙腈: 將6-甲氧基煙腈(13.2g, 99mmol)溶于乙酸(32ml), 加入乙酸鈉(8.1g, 99mmol)和溴(31.5g, 197mmol)的乙酸(32ml)溶液。80℃反應(yīng)48小時(shí)后, 倒入水中, 用乙醚萃取。有機(jī)相用4M氫氧化鈉和5%硫代硫酸鈉洗滌, 無(wú)水碳酸鉀干燥, 蒸發(fā)溶劑, 得到產(chǎn)物(11.9g, 57%)。 4. 合成[4-(5-氰基-2-甲氧基吡啶-3-基)芐基]氨基甲酸叔丁酯: 將2-甲氧基-5-氰基吡啶-3-硼酸(1.0g, 4.0mmol)、(4-溴芐基)氨基甲酸叔丁酯(0.42g, 2.0mmol)、四(三苯基膦)鈀(0)(114mg, 0.1mmol)和2M碳酸鈉水溶液(1ml, 2.0mmol)在1,2-二甲氧基乙烷(10ml)中混合, 微波加熱至150℃, 10分鐘。減壓濃縮后, 用乙酸乙酯和水分配。有機(jī)相用水和鹽水洗滌, 無(wú)水硫酸鎂干燥, 蒸發(fā)溶劑。硅膠柱純化(5:1庚烷/乙酸乙酯), 得到白色固體(0.5g, 37%)。 5. 合成5-(4-氨基甲基苯基)-6-甲氧基煙腈: 將[4-(5-氰基-2-甲氧基吡啶-3-基)芐基]氨基甲酸叔丁酯(0.5g, 1.5mmol)溶于二氯甲烷(5ml), 加入三氟乙酸(5ml, 28mmol), 0℃攪拌30分鐘。蒸發(fā)溶劑后, SCX柱純化(2M氨的甲醇溶液洗脫), 得到透明玻璃狀產(chǎn)物(0.39g, 107%)。 6. 合成N-[4-(5-氰基-2-甲氧基吡啶-3-基)芐基]-2-三氟甲氧基苯磺酰胺: 將5-(4-氨基甲基苯基)-6-甲氧基煙腈(57.3mg, 0.24mmol)溶于二氯甲烷(2ml), 加入三乙胺(73.0mg, 0.72mmol)和2-(三氟甲氧基)苯磺酰氯, 攪拌20小時(shí)。減壓蒸發(fā)溶劑后, 粗產(chǎn)物溶于二甲基亞砜(1ml), 制備型LCMS純化, 得到標(biāo)題化合物(19.1mg, 17%)。 1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ8.68 (d, 1H), 8.47 (t, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.90 (m, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.45-7.55 (m, 4H), 7.31 (d, 2H), 4.19 (d, 2H), 3.96 (s, 3H) ppm; MS (ESI) m/z: 464.3 [M + H]+.

參考文獻(xiàn)：

[1] Patent: US2007/149577, 2007, A1. Location in patent: Page/Page column 17-18

[2] Journal of the Chemical Society, 1948, p. 1939,1942

[3] Patent: EP2848618, 2015, A1. Location in patent: Paragraph 0660