13120-77-9

16452-01-0

1. 氫化反應：在500mL Parr瓶中加入2.0g 10%鈀碳（50%水濕潤），用50mL乙醇覆蓋。將2-甲基-5-硝基苯甲醚（10.0g，59.8mmol）溶于100mL乙醇后加入催化劑懸浮液中。反應體系在50psi氫氣壓力下氫化3小時。反應完成后，通過硅藻土墊過濾除去催化劑，濾餅用150mL乙醇洗滌。合并濾液，減壓濃縮，得到8.05g（98%收率）5-氨基-2-甲基苯甲醚，為透明油狀物。 2. 重氮化反應：將5-氨基-2-甲基苯甲醚（8.05g，58.7mmol）溶于244mL水和8.1mL濃硫酸中，冷卻至0℃。在攪拌下緩慢滴加亞硝酸鈉（4.86g，70.4mmol）的61mL水溶液。反應混合物在0℃下攪拌30分鐘后，加入尿素（0.70g，11.7mmol）繼續(xù)攪拌30分鐘。得到的淺黃色重氮鹽溶液轉(zhuǎn)移至滴液漏斗中。 3. 碘化反應：將上述重氮鹽溶液緩慢加入攪拌的碘化鉀（19.48g，117.4mmol）的122mL水溶液中。加畢，反應液在室溫下攪拌1小時。用乙醚（3×300mL）萃取反應混合物，合并有機相，依次用1M硫代硫酸鈉溶液（2×200mL）洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾后減壓濃縮，得到9.60g（66%收率）5-碘-2-甲基苯甲醚，為棕色油狀物。 4. Suzuki偶聯(lián)反應：在250mL圓底燒瓶中，將5-碘-2-甲基苯甲醚（9.60g，38.70mmol）和二乙基-(3-吡啶基)硼烷（5.70g，38.70mmol）溶于60mL四氫呋喃中。加入碳酸鈉（8.20g，77.40mmol）和30mL水，隨后加入四(三苯基膦)鈀(0)（0.90g，0.77mmol）和15mL乙醇。反應混合物在氮氣保護下回流24小時，冷卻至室溫后，用200mL水稀釋，乙醚（2×200mL）萃取。合并有機相，用飽和氯化鈉溶液（3×150mL）洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾后減壓濃縮，得到7.71g（99%收率）2-甲基-5-(3-吡啶基)-苯甲醚，為棕色油狀物。 5. 氫化還原：在500mL氫化容器中加入0.77g氧化鉑(II)，用氮氣置換空氣后，加入2-甲基-5-(3-吡啶基)-苯甲醚（7.71g，38.7mmol）的150mL乙酸溶液。反應體系在45psi氫氣壓力下氫化18小時。通過硅藻土過濾除去催化劑，濾餅用200mL乙酸洗滌。合并濾液，減壓濃縮。將殘余物溶于300mL水中，用5N氫氧化鈉溶液調(diào)至堿性后，用乙酸乙酯（2×300mL）萃取。合并有機相，無水硫酸鈉干燥，過濾后減壓濃縮。 6. 酒石酸鹽拆分：將上述油狀物溶于300mL熱乙醇中，加入L-(+)-酒石酸（5.81g，38.7mmol）的50mL熱乙醇溶液，室溫攪拌24小時，析出白色固體，過濾收集。白色固體從熱的5%水/乙醇（200mL）中重結(jié)晶，得到4.88g（35%收率）5-(3-哌啶基)-2-甲基苯甲醚-L-酒石酸鹽。合并母液，減壓濃縮后，殘余物溶于500mL乙醚，用300mL飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。有機相用無水硫酸鈉干燥，過濾后減壓濃縮。將得到的油狀物溶于200mL熱乙醇，加入D-(-)-酒石酸（3.75g，25.0mmol）的50mL熱乙醇溶液，室溫攪拌48小時，析出白色固體，過濾收集。白色固體從熱的5%水/乙醇（300mL）中重結(jié)晶，得到5.36g（39%收率）5-(3-哌啶基)-2-甲基苯甲醚-D-酒石酸鹽。 7. 脫保護反應：將3-(3-甲氧基-4-甲基苯基)-1H-哌啶-L-酒石酸鹽（4.88g，13.73mmol）緩慢加入50mL氫溴酸中，混合物在140℃加熱2小時。冷卻至室溫后，蒸餾除去氫溴酸和水。

參考文獻：

[1] Chemistry - A European Journal, 2013, vol. 19, # 42, p. 14098 - 14111

[2] European Journal of Organic Chemistry, 2013, # 1, p. 59 - 64

[3] Patent: WO2004/48334, 2004, A1. Location in patent: Page 159-163

[4] Patent: WO2004/103996, 2004, A1. Location in patent: Page 48

[5] European Journal of Organic Chemistry, 2009, # 27, p. 4614 - 4621