176161-24-3
176161-24-3 結(jié)構(gòu)式
基本信息
苯并咪唑核苷
BENZIMIDAVIR 苯并咪唑核苷
Maribavi
Maribavir
BW 1263W94
GW 257406X
BENZIMIDAVIR
5,6-DICHLORO-2-ISOPROPYLAMINO-1-(-L-RIBOFURANOSYL)-LH-BENZIMIDAZOLE
5,6-DICHLORO-2-(ISOPROPYLAMINO)-1-(BETA-L-RIBOFURANOSYL)-1H-BENZIMIDAZOLE
1H-Benzimidazol-2-amine, 5,6-dichloro-N-(1-methylethyl)-1-β-L-ribofuranosyl-
5,6-Dichloro-N-(1-methylethyl)-1-beta-L-ribofuranosyl-1H-benzimidazol-2-amine
物理化學(xué)性質(zhì)
常見問題列表
馬立巴韋（Maribavir）是一種新的苯并咪唑核糖苷類藥物，屬于pUL97蛋白激酶抑制劑，對CMV具有獨特的作用機制。馬立巴韋的口服吸收率高而不良反應(yīng)較少，具有較好的臨床安全性。馬立巴韋最初由密歇根大學(xué)開發(fā)，而后授權(quán)給葛蘭素史克制藥。目前馬立巴韋分別由葛蘭素史克制藥、Shire Pharmaceuticals 和武田制藥在全球多個國家和地區(qū)進行Ⅲ期臨床試驗。
將4,5-二氯-1,2-苯二胺（4.1）與異丙基異硫氰酸酯在吡啶中反應(yīng)，并在脫硫劑N-環(huán)己基-N'-(2-嗎啉乙基)碳二亞胺甲基對甲苯磺酸鹽（Morpho-CDI）的存在下生成苯并咪唑（4.2），產(chǎn)率為72%。接著，將此苯并咪唑與1,2,3,5-四-O-乙酰基-β-L-核糖呋喃糖（4.3）在Vorbrüggen條件下（N,O-雙(三甲基硅烷)乙酰胺、三甲基硅烷三氟甲磺酸鹽）偶聯(lián)，生成核糖呋喃苷（4.4），產(chǎn)率為80-90%。由于O-乙酰基鄰位基團的參與，合成過程遵循Baker’s 1,2-順式規(guī)則，從而形成了目標異構(gòu)體。值得注意的是，非天然的L-糖構(gòu)型顯著影響了該藥物的抗巨細胞病毒機制，并顯著提高了藥物的藥代動力學(xué)特性。最后，使用碳酸鈉在乙醇/水混合溶劑中進行脫乙?；Ｗo，得到馬立巴韋（4），產(chǎn)率為85-90%。
HCMV
Maribavir is a potent inhibitor of the autophosporylation of the wild type and all the major Ganciclovir (GCV) resistant UL97 mutants analysed with a mean IC 50 of 35 nM. The M460I mutation results in hypersensitivity to Maribavir with an IC 50 of 4.8 nM. A Maribavir resistant mutant of UL97 (L397R) is functionally compromised as both a Ganciclovir kinase and a protein kinase (~ 10% of wild type levels). Enzyme kinetic experiments demonstrate that Maribavir is a competitive inhibitor of ATP with a K i of 10 nM. Maribavir (1263W94) inhibits viral replication in a dose-dependent manner, with IC 50 of 0.12±0.01 μM as measured by a multicycle DNA hybridization assay. The pUL97 protein kinase is strongly inhibited by Maribavir, with 50% inhibition occurring at 3 nM.