1603-40-3

21901-34-8

1. 在冰水浴中放置一個(gè)裝有機(jī)械攪拌器、加料漏斗和溫度計(jì)的3頸2L圓底燒瓶。向燒瓶中加入濃硫酸（150mL）。 2. 在125mL錐形瓶中稱(chēng)取2-氨基-3-甲基吡啶（50.0g，0.463mol），并在溫水浴中預(yù)熱至熔化。通過(guò)預(yù)熱的巴斯德吸管將熔化的原料緩慢加入反應(yīng)燒瓶中，同時(shí)保持錐形瓶在溫水浴中以防止原料凝固。加入過(guò)程中，反應(yīng)溫度升至約45℃，并觀察到燒瓶?jī)?nèi)有白煙/霧生成。 3. 向殘留的原料中加入濃硫酸（100mL），并將混合物轉(zhuǎn)移至反應(yīng)燒瓶中，形成乳白色懸浮液。 4. 預(yù)混合濃硫酸（35mL）和70%硝酸（35mL），并用冰水浴冷卻后轉(zhuǎn)移至加料漏斗中。待反應(yīng)混合物內(nèi)部溫度冷卻至10-15℃（不低于10℃）后，緩慢滴加預(yù)混合的硫酸/硝酸溶液，控制滴加速度使反應(yīng)溫度維持在20-25℃（滴加時(shí)間5-10分鐘）。 5. 滴加完成后，將冰水浴更換為自來(lái)水浴，讓反應(yīng)溫度緩慢升至約30℃，然后冷卻至室溫。此過(guò)程需監(jiān)控反應(yīng)溫度，避免過(guò)高。 6. 將反應(yīng)混合物攪拌過(guò)夜后，通過(guò)加料漏斗緩慢滴加70%硝酸（35mL）至暗紅棕色混合物中，控制滴加速度使溫度不超過(guò)35℃。此時(shí)，將反應(yīng)燒瓶置于室溫下的水浴中。 7. 分批向反應(yīng)燒瓶中加入水（500mL）。首先緩慢滴加約150mL水，使內(nèi)部溫度逐漸升至50-60℃，同時(shí)增加攪拌速率以防止泡沫產(chǎn)生。初始加水過(guò)程中有褐色氣體逸出。待氣體逸出停止且溫度不再上升后，快速加入剩余的約350mL水，反應(yīng)液由深灰棕色變?yōu)槌吻宓某壬芤?。冷卻至低于50℃時(shí)可能有黃色沉淀形成。 8. 移除水浴，改用加熱套，并將加料漏斗更換為冷凝器。將反應(yīng)混合物（淺橙色或亮黃色溶液）加熱至115-118℃，維持1.75-2小時(shí)。加熱過(guò)程中約115℃時(shí)有額外氣體逸出。 9. 反應(yīng)完成后，先用冰水浴將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后通過(guò)直接加入冰塊進(jìn)一步冷卻至0℃。 10. 在布氏漏斗上收集形成的固體，依次用冷水和最少量的冷乙醇、冷乙醚洗滌。真空干燥后得到3-甲基-5-硝基吡啶-2-醇（53.5g，75%收率），為淺黃色固體，熔點(diǎn)228-229℃。 11. 產(chǎn)物經(jīng)1H NMR、13C NMR、LRMS（ESI）和元素分析確認(rèn)結(jié)構(gòu)。

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[5] Journal of Organic Chemistry, 1949, vol. 14, p. 328,331