288154-17-6
288154-17-6 結構式
基本信息
4-芐氧羰基胺-4-甲酰胺哌啶-1-羧酸叔丁酯
Pyrazolo[1,5-a]pyridine-3-carboxylicacid,9-bromo-
tert-Butyl 4-(Cbz-amino)-4-carbamoylpiperidine-1-carboxylate
tert-butyl 4-(benzyloxycarbonylamino)-4-carbamoylpiperidine-1-carboxylate
1-Piperidinecarboxylic acid, 4-(aminocarbonyl)-4-[[(phenylmethoxy)carbonyl]amino]-, 1,1-dimethylethyl ester
物理化學性質(zhì)
制備方法
288154-16-5
288154-17-6
以4-芐氧基羰基氨基哌啶-1,4-二甲酸單叔丁基酯為原料合成4-芐氧羰基胺-4-甲酰胺哌啶-1-羧酸叔丁酯的一般步驟：首先，在DME（0.5M）中溶解4-（芐氧基羰基氨基）-1-（叔丁氧基羰基）哌啶-4-羧酸（1A，2.0g，1.0當量），加入NMM（1.0當量）和IBCF（1.0當量），在-15℃下反應10分鐘。隨后，加入氨水（1.5當量），將反應混合物在室溫下攪拌1.5小時。反應完成后（通過LCMS分析確認），用乙酸乙酯和水進行分配。有機相用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾后減壓除去溶劑。殘余物通過乙醚結晶純化，得到4-（芐氧基羰基氨基）-4-氨基甲酰基哌啶-1-羧酸叔丁酯（1B，產(chǎn)率70%）。將1B（1.0當量）和催化量的乙酸溶于MeOH（0.05M），通過裝有Pd/C柱的H-立方體氫化器在50℃下氫化。反應完成后，減壓除去甲醇，產(chǎn)物用冷乙醚洗滌兩次，得到叔丁基4-氨基-4-氨基甲?；哙?1-甲酸酯（1C，產(chǎn)率90%）。將1C（0.3M）與2-氯-1,1,1-三甲氧基乙烷（4.0當量）和乙酸（2.0當量）混合，在118℃下攪拌12小時。減壓除去溶劑后，殘余物通過冷乙醚結晶純化，得到2-（氯甲基）-4-氧代-1,3,8-三氮雜螺[4.5]癸-1-烯-8-羧酸叔丁酯（1D，產(chǎn)率67%）。將1D溶于2.0M氨的2-丙醇溶液（0.04M）中，在密封管中鼓入過量氨氣，60℃加熱12小時。反應完成后（通過LCMS分析確認），除去溶劑，得到2-（氨基甲基）-4-氧代-1,3,8-三氮雜螺[4.5]癸-1-烯-8-羧酸叔丁酯（1E），無需進一步純化。ESI-MS：m/z 283.1（M+H）+。對于脫保護步驟，將1E（1.0當量）溶于CH2Cl2中，0℃下緩慢加入1.6:1的CH2Cl2/TFA溶液（最終濃度0.15M）。反應在0℃下30分鐘內(nèi)完成（通過LCMS分析確認）。減壓除去揮發(fā)物，得到2-（氨基甲基）-1,3,8-三氮雜螺[4.5]癸-1-烯-4-酮（1G）的TFA鹽，無需進一步純化即可使用。ESI-MS：m/z 183.1（M+H）+。
參考文獻：
[1] Patent: US2009/253725, 2009, A1. Location in patent: Page/Page column 51
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[4] Patent: WO2006/44504, 2006, A1. Location in patent: Page/Page column 98