24424-99-5

42718-15-0

709665-73-6

以二碳酸二叔丁酯和2-氨基-2-(4-溴苯基)乙酸甲酯為原料合成2-(4-溴苯基)-2-叔丁氧羰基氨基乙酸甲酯的一般步驟： 1. 中間體1的合成：將2-氨基-2-(4-溴苯基)乙酸（3g）懸浮于濃鹽酸（10ml）和甲醇（10ml）的混合溶液中。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2天。過濾收集白色沉淀，干燥后得到2-氨基-2-(4-溴苯基)乙酸甲酯，為白色粉末（收率49%）。 2. 將2-氨基-2-(4-溴苯基)乙酸甲酯（18g）懸浮于丙酮（15ml）中，加入1M Na2CO3溶液（15ml），隨后加入二碳酸二叔丁酯（11當(dāng)量）。混合物在室溫下攪拌4天。過濾收集沉淀，用乙酸乙酯重結(jié)晶，得到2-(4-溴苯基)-2-叔丁氧羰基氨基乙酸甲酯，為無色固體（收率38%）。 3. 將2-(4-溴苯基)-2-叔丁氧羰基氨基乙酸甲酯（3.45g）溶于四氫呋喃（52ml）和水（8ml）中。加入乙酸鉀（1當(dāng)量）、1,3-二苯基磷腈（102當(dāng)量）和Pd(OAc)2（0.04當(dāng)量）。在150atm的一氧化碳壓力下，混合物在50°C下攪拌。反應(yīng)完成后，冷卻至室溫，過濾，用MgSO4干燥。減壓除去溶劑，殘余物通過快速色譜（DCM/MeOH 95/5，含0.5%甲酸）純化，得到4-(叔丁氧羰基氨基-甲氧基羰基-甲基)-苯甲酸，為淺黃色粉末（收率57%）。 4. 將4-(叔丁氧羰基氨基-甲氧基羰基-甲基)-苯甲酸（175g）溶于DMF（10ml）中，加入二異丙基乙胺（5當(dāng)量）、HOBt（1當(dāng)量）和TBTU（13當(dāng)量）?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?0分鐘后，加入4-氨基吡啶（1當(dāng)量）。繼續(xù)攪拌2天。減壓除去溶劑，殘余物溶于DCM（100ml），用1N碳酸氫鈉溶液（3×100ml）洗滌。有機層用MgSO4干燥，過濾，減壓除去溶劑。殘余物通過快速色譜（DCM/MeOH 99/1至95/5）純化，得到叔丁氧基羰基氨基-[4-(吡啶-4-基氨基甲?；?-苯基]-乙酸甲酯，為黃色粉末（收率56%）。 5. 將氫氧化鋰（12當(dāng)量）加入叔丁氧基羰基氨基-[4-(吡啶-4-基氨基甲?；?-苯基]-乙酸甲酯（712mg）的水/丙酮（9:1, 10ml）溶液中?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?8小時后，再加入氫氧化鋰（24當(dāng)量），繼續(xù)攪拌24小時。反應(yīng)完成后，用1N HCl中和至pH=7。水層用乙酸乙酯（3×30ml）萃取，合并有機層，用MgSO4干燥，過濾，減壓除去溶劑，得到叔丁氧基羰基氨基-[4-(吡啶-4-基氨基甲?；?-苯基]-乙酸，為黃色粉末（收率56%）。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.39 ppm (s, 9H), 5.20 ppm (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.56 ppm (d, 2H, J=8.3 Hz), 7.77 ppm (d, 2H, J=6.3 Hz), 7.92 ppm (d, 2H, J=8.3 Hz), 8.47 ppm (d, 2H, J=6.3 Hz), 10.60 ppm (s, 1H)。

參考文獻：

[1] Patent: WO2007/6547, 2007, A1. Location in patent: Page/Page column 36-37

[2] European Journal of Medicinal Chemistry, 2016, vol. 110, p. 43 - 64

[3] Patent: WO2017/8101, 2017, A1. Location in patent: Paragraph 0047