722544-46-9

110-73-6

722544-51-6

以化合物（CAS:722544-46-9）和N-乙基乙醇胺為原料，合成2-(5-((7-(3-(乙基(2-羥乙基)氨基)丙氧基)喹唑啉-4-基)氨基)-1H-吡唑-3-基)-N-(3-氟苯基)乙酰胺的一般步驟如下：首先，在惰性氣氛（如氮?dú)獗Ｗo(hù)）下，將2-(3-{[7-(3-氯丙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-5-基)-N-(3-氟苯基)乙酰胺和N-乙基乙醇胺溶解于N,N-二甲基乙酰胺中。隨后，在攪拌下將反應(yīng)混合物加熱至90℃，并維持此溫度反應(yīng)12-16小時(shí)（最佳為12小時(shí)）。反應(yīng)完成后，將混合物冷卻至約85℃，并緩慢加入水以保持溫度在80-85℃之間。調(diào)整混合物溫度至80℃，加入預(yù)期產(chǎn)率約1%的晶種以誘導(dǎo)結(jié)晶。在接下來(lái)的約20小時(shí)內(nèi)，將混合物緩慢冷卻至20℃，以確保產(chǎn)物以所需晶型析出，且晶體大小適宜以便于過(guò)濾。過(guò)濾收集產(chǎn)物，依次用水/N,N-二甲基乙酰胺混合液和乙腈洗滌，并進(jìn)行適當(dāng)?shù)拿撘禾幚?，得到水合形式的產(chǎn)物。隨后，將濾餅用溫乙腈（約40℃）漿化約2小時(shí)，再次過(guò)濾，用乙腈洗滌，最后在真空或氮?dú)饬飨赂稍?，得到幾乎無(wú)水的2-{3-[(7-{3-[乙基(2-羥乙基)氨基]丙氧基}-喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}-N-(3-氟苯基)乙酰胺，為灰白色固體，收率85-90%。產(chǎn)物經(jīng)1H-NMR（DMSO-d6）和質(zhì)譜（+ve ESI）確認(rèn)，特征信號(hào)和分子離子峰分別為：1H-NMR (DMSO-d6): δ 10.55 (s, 1H), 9.45 (br s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.8 (d, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.47 (pr d, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.32 (d, 1H), 6.9 (m, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.32 (t, 2H), 3.83 (br s, 2H), 3.76 (t, 2H), 3.35 (m, 2H), 3.25 (m, 4H), 2.25 (m, 2H), 1.25 (t, 3H); MS (+ve ESI): m/z 508.4 (M + H)+。

參考文獻(xiàn)：

[1] Patent: US2007/270384, 2007, A1. Location in patent: Page/Page column 9; 11

[2] Patent: WO2007/132227, 2007, A1. Location in patent: Page/Page column 26; 30

[3] Patent: WO2007/132215, 2007, A1. Location in patent: Page/Page column 25-26

[4] Journal of Medicinal Chemistry, 2007, vol. 50, # 9, p. 2213 - 2224

[5] Patent: WO2007/132215, 2007, A1. Location in patent: Page/Page column 19

AZD1152作用于Aurora B比作用于Aurora A選擇性高3000多倍，IC50為1.368 μM。AZD1152作用于50種其他絲-蘇氨酸和酪氨酸激酶，包括FLT3, JAK2, 和 Abl活性更低。AZD1152 抑制造血惡性細(xì)胞增殖，如HL-60, NB4, MOLM13, PALL-1, PALL-2, MV4-11, EOL-1, THP-1, 和K562細(xì)胞，IC50為3-40 nM,效果比另一種Aurora激酶抑制劑ZM334739高100多倍，IC50為3-30 μM。AZD1152抑制MOLM13和MV4-11細(xì)胞克隆生長(zhǎng)，IC50分別為1 nM和2.8 nM,也抑制新分離的抗Imatinib的白血病細(xì)胞，IC50 為1-3 nM, 比作用于骨髓單核細(xì)胞更有效，IC50>10 nM。AZD1152 誘導(dǎo)攜帶 4N/8N DNA的細(xì)胞累積，隨后凋亡，這種作用存在劑量和時(shí)間依賴性。