2-(4-氟苯基)-5-[(5-碘-2-甲基苯基)甲基]噻吩是抗糖尿病藥和卡格列凈中間體。 卡格列凈是鈉/葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（SGLT2）的抑制劑，是治療2型糖尿病和肥胖癥的候選藥物。

2-(4-氟苯基)-5-[(5-碘-2-甲基苯基)甲基]噻吩可作為醫(yī)藥中間體，用于合成其他具有一定活性的化合物，如可用于制備具有抗鈉依賴(lài)性葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（SGLT）抑制活性的化合物。

步驟1：4-氟-苯基溴化鎂

向Mg（19.44g，0.8mol）中加入2-Me-THF（80ml，0.1L / mole），緩慢攪拌。將1-溴-4-氟-苯（142.8g，0.816mole）溶于2-Me-THF（200ml，0.25L / mole）中，并將25ml該溶液加入到Mg混合物中。將所得混合物加熱至約43℃，在約40分鐘內(nèi)加入剩余的1-溴-4-氟苯溶液，同時(shí)將混合物保持在回流溫度。用2-甲基-THF（40mL）沖洗添加1-溴-4-氟苯的加料漏斗，并將清洗液加入反應(yīng)液。將所得混合物在90℃下攪拌1小時(shí)，冷卻至20℃，得含有4-氟-苯基溴化鎂的棕綠色溶液。

步驟2：2-（4-氟苯基）噻吩

將2-溴噻吩（130.4g，0.8mol）溶于2-Me-THF（240ml，0.3L / mole）中，并將所得混合物冷卻至2℃，加入NiCl 2（dppe）（2.11g，4.0mmol），在≤30℃下，加入步驟A制備的4-氟-苯基溴化鎂溶液，得深紅色溶液。然后將溶液在22℃下攪拌1.5小時(shí)，加入乙酸（91.7ml，1.6mol）的水（240ml，0.3L / mol）溶液，將所得混合物強(qiáng)烈攪拌15分鐘，分層，用水（80ml，0.1L / mol）洗滌有機(jī)層，在75℃下真空濃縮，得到棕色油狀的2-（4-氟苯基）噻吩。

步驟3：2-(4-氟苯基)-5-[(5-碘-2-甲基苯基)甲基]噻吩

向91.7g 5-碘-2-甲基苯甲酸（91.7g，0.35mol）中加入DCM（350ml，1L / mol），在22℃下攪拌，用加料漏斗向所得混合物中加入亞硫酰氯（42.5g，0.35mol），將所得混合物緩慢加熱至回流溫度（此時(shí)混合物變成無(wú)色溶液并觀察到氣體逸出），攪拌1小時(shí)，冷卻至2℃。將氯化鋁顆粒（56.0g，0.42mol）分別為加入到所得混合物中，在2℃攪拌15分鐘，然后用加料漏斗加入溶于DCM（0.5L / mol）中的2-（4-氟苯基）噻吩（0.35mol，89.7％w / w），溫度升高至20℃。將所得混合物在20℃下攪拌2小時(shí)，然后冷卻至2℃，加入剩余氯化鋁顆粒（107.3g，0.805mol ），并將所得混合物攪拌15分鐘。用滴液漏斗在20分鐘內(nèi)，T≤20℃下加入乙腈（210ml，0.6L / mol），在5分鐘內(nèi)加入四甲基二硅氧烷（131.6g，0.98mol），之后將所得混合物緩慢加熱至回流溫度（42℃），保持回流3小時(shí)，使其冷卻至22℃，然后攪拌16小時(shí)。在T≤35℃下30分鐘內(nèi)加入水（420ml，1.2L / mol），并將所得混合物強(qiáng)烈攪拌15分鐘，分層，用水（70ml，0.2L / mol）洗滌有機(jī)層，然后在50℃下真空濃縮，得到2-(4-氟苯基)-5-[(5-碘-2-甲基苯基)甲基]噻吩粗品。

將2-(4-氟苯基)-5-[(5-碘-2-甲基苯基)甲基]噻吩粗品（62.0g，0.1mol）溶于乙酸乙酯（40ml）和2-丙醇（50ml）的混合物中，向所得混合物中加入活性炭（1.2g），并將所得混合物加熱至回流，然后在回流下攪拌15分鐘。將所得混合物用助濾劑過(guò)濾，用乙酸乙酯（10ml）洗滌濾器，合并濾液和洗液經(jīng)16小時(shí)冷卻至2℃，自發(fā)結(jié)晶。過(guò)濾沉淀物，用2-丙醇（50ml）洗滌， 60℃下真空干燥，得到固體2-(4-氟苯基)-5-[(5-碘-2-甲基苯基)甲基]噻吩。