1148157-29-2

1010136-49-8

935888-69-0

以化合物（CAS:1148157-29-2）和化合物（CAS:1010136-49-8）為原料，合成N-((S)-3-甲氧基-1-((S)-3-甲氧基-1-((S)-1-((R)-2-甲氧基-2-基)-1-氧代-3-苯丙-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基噻唑-5-甲酰胺的一般步驟如下：在惰性氣氛下，將化合物H（1.2當量）、化合物G（1.0當量）、H1311J（1.2當量）、HOST（1.2當量）和N-甲基吡咯烷酮（8L/kg化合物G）加入干燥燒瓶中，于23℃攪拌至完全溶解。隨后，將反應(yīng)混合物冷卻至-5至0℃，并在15分鐘內(nèi)緩慢加入二異丙基乙胺（2.1當量），同時控制內(nèi)部反應(yīng)溫度低于0℃。反應(yīng)混合物在0℃下繼續(xù)攪拌。將反應(yīng)混合物倒入8%碳酸氫鈉溶液（40L/kg化合物G）中，沉淀出粗制化合物1，懸浮液在20至25℃下攪拌12小時。之后，在0至5℃下攪拌1小時，過濾得到白色固體，用水（5L/kg化合物G）沖洗。白色固體再在水（15L/kg）中于20至25℃下漿化3小時，過濾后用水（5L/kg化合物G）和乙酸異丙酯（2×2L/kg化合物G）沖洗。白色固體在45℃下真空干燥至恒重，得到粗化合物1，產(chǎn)率65%，HPLC純度97.2%。粗化合物1通過加熱至85℃完全溶解于乙酸異丙酯（20L/kg粗化合物1）中，熱過濾去除顆粒物質(zhì)后，再加熱至85℃得到澄清溶液。將澄清溶液以10℃/小時的速率冷卻至65℃，加入晶種。當觀察到顯著結(jié)晶時，繼續(xù)以10℃/小時的速率冷卻至20℃，懸浮液在20℃下攪拌6小時，隨后在0至5℃下攪拌至少2小時。過濾并用乙酸異丙酯（1L/kg粗化合物1）沖洗，純化的化合物1在45℃下真空干燥至少24小時至恒重，最終產(chǎn)率87%，HPLC純度97.2%。

參考文獻：

[1] Patent: US2014/113855, 2014, A1. Location in patent: Paragraph 0279; 0305; 0306; 0307; 0308

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[4] Patent: US2018/161279, 2018, A1. Location in patent: Paragraph 0482-0483; 0492-0495; 0496-0499

Oprozomib的抗MM活性與caspase-8，caspase-9，caspase-3,和PARP的激活，及MM細胞的遷移和血管生成受抑制相關(guān)。