1201903-02-7

11113-50-1

1072833-77-2

在室溫條件下，將MLN9708中間體的二醇硼酸酯（5g）與濃鹽酸（5mL）、硼酸（1.9g）及二異丙醚（100mL）混合。反應(yīng)混合物攪拌5小時(shí)后，過(guò)濾收集固體產(chǎn)物，并用二異丙醚（25mL）洗滌。隨后，將所得固體在真空條件下干燥，最終獲得(R)-(1-(2-(2,5-二氯苯甲酰胺)乙酰胺基)-3-甲基丁基)硼酸（Txazomib），收率為86.5%。

參考文獻(xiàn)：

[1] Patent: WO2018/158697, 2018, A1. Location in patent: Page/Page column 25

MLN2238是氮端加帽的二肽亮氨酸硼酸，抑制20S 蛋白酶體的糜蛋白酶類(lèi)(β5)水解位點(diǎn)，IC50為3.4 nM，K _i 值為0.93 nM。更高濃度時(shí), MLN2238也抑制20S蛋白酶體的caspase類(lèi)水解 (β1)位點(diǎn)和胰蛋白酶類(lèi)水解(β2)位點(diǎn)，IC50分別為31 nM和3.5 μM。MLN2238是蛋白酶體的有效選擇性可逆抑制劑，這種可逆性存在時(shí)間依賴(lài)性。MLN2238抑制Calu-6細(xì)胞，IC50為9.7 nM。MLN2238作用于腫瘤細(xì)胞，為蛋白酶體的有效選擇性可逆抑制劑。MLN2238和Bortezomib都為蛋白酶體的可逆抑制劑，都存在時(shí)間依賴(lài)性，但是MLN2238作用于蛋白酶體的分離半衰期比Bortezomib作用快6倍 (分別為18和110分鐘)。MLN2238從蛋白酶體中分離比Bortezomib快, 與Proteasome-Glo 實(shí)驗(yàn)中蛋白酶體活性更快恢復(fù)一致。 MLN2238 比Bortezomib具有更高的腫瘤藥效。 MLN2238是MLN9708的生物活性形式。