875446-55-2

96826-25-4

944317-92-4

實(shí)施例4：1-溴-4-氟-5-異丙基-2-甲氧基苯（BrMIP）的一鍋法制備;向裝有磁力攪拌器、氬氣入口和溫度探針的2L圓底燒瓶中加入市售的3M甲基氯化鎂（MeMgCl）的THF溶液（600mL，1.80mol）。將溶液冷卻至-10℃，緩慢滴加苯乙酮FMAP（170g，1.01mol）的無水二氯甲烷（DCM，800mL）溶液，保持內(nèi)部溫度低于0℃。反應(yīng)混合物在0℃下攪拌2小時。用2M鹽酸水溶液（900mL）緩慢淬滅反應(yīng)，控制內(nèi)部溫度低于20℃（注意：反應(yīng)放熱顯著）。淬滅后的反應(yīng)混合物在20℃下攪拌1小時，隨后分離有機(jī)相和水相。有機(jī)相依次用水（1000mL）和鹽水（800mL）洗滌，減壓濃縮至220g。濃縮物中含有FMOL和MIPEN，比例為5:6，通過1H NMR估算總物質(zhì)的量為0.97mol。核磁共振（NMR）和高效液相色譜（HPLC）分析表明產(chǎn)物中基本不含原料FMAP，產(chǎn)物的鑒定標(biāo)準(zhǔn)參照實(shí)施例2。取部分上述濃縮物（94mL，約73g FMOL/MIPEN，~0.42mol）用甲醇（MeOH）稀釋，用氮?dú)猓∟2）吹掃后加入5%鈀碳（Pd-C，1.70g，0.2mol%）?；旌衔镉脷錃猓℉2）吹掃并在50℃、3巴壓力下反應(yīng)，直至HPLC分析顯示反應(yīng)完成。通過硅藻土（Celite）過濾除去催化劑。將濾液轉(zhuǎn)移至新燒瓶，分批加入1,3-二溴-5,5-二甲基乙內(nèi)酰脲（60.7g，208mmol），控制溫度低于40℃（注意：反應(yīng)放熱）。加料完成后，反應(yīng)繼續(xù)攪拌8小時，HPLC監(jiān)測反應(yīng)完成。用亞硫酸氫鈉（NaHSO3，5.0g）淬滅反應(yīng)，繼續(xù)攪拌15分鐘。溶液濃縮至原體積的1/5，用水（500mL）稀釋。所得混合物用石油醚（300mL）萃取，有機(jī)相依次用水（500mL）、1M氫氧化鈉水溶液（250mL）、水（500mL）和鹽水（200mL）洗滌。有機(jī)相經(jīng)無水硫酸鈉（Na2SO4）干燥，過濾后減壓除去溶劑，得到淺黃色油狀物BrMIP（93.03g，以FMAP計(jì)收率91%）。1H NMR（CDCl3）δ1.22（d，J=6.9Hz，6H，2*Me），3.14（sep，J=6.9Hz，1H），3.85（s，3H），6.60（d，J=11.8Hz，1H），7.37（d，J=8.0Hz，1H）。通過HPLC和NMR分析，產(chǎn)物BrMIP中基本不含去甲基雜質(zhì)BrMET，鑒定標(biāo)準(zhǔn)參照實(shí)施例2。

參考文獻(xiàn)：

[1] Patent: WO2012/85133, 2012, A1. Location in patent: Page/Page column 45-46