硫酸頭孢匹羅性質、用途與生產工藝
頭孢喹咪是由德國赫司特公司和法國Roussel公司共同研制開發(fā)的第四代頭孢菌素，是近年來開始應用于國外臨床的新一代頭孢菌素，與第一、二、三代頭孢菌
素相比，第四代頭孢菌素抗菌譜更廣、對β-內酰胺酶更穩(wěn)定、血藥濃度高、可透過血腦屏障等優(yōu)點。
1．與青霉素結合蛋白親合力高?？煽焖俅┩父锾m陰性細菌的外膜（一般比頭孢噻肟、頭孢曲松快5～7倍），并在細菌周中維持高濃度。
2．有較廣的抗菌譜，對染色體和質粒介導的口一內酰胺酶穩(wěn)定且親合力低，對多重耐藥菌有效，而且對可產生I類口一內酰酶的腸桿菌科有（其產物B一內酰胺可使第3代頭孢菌素失活）；對引起腦膜炎的細菌敏感，且對血腦屏障的穿透力比其他的廣譜抗菌素強；另外在穩(wěn)定性方面，明顯優(yōu)于第三代頭孢菌素。
硫酸頭孢匹羅有較廣的抗菌譜，包括革蘭陽性球菌和陰性球菌，而且對可產生I類β-內酰胺酶的腸桿菌科有抗菌活性；另外，對包括甲氧西林敏感的金黃色葡萄球菌的抗菌活性強于第3代頭孢菌素。在所有的第3和第4代頭孢菌素中，硫酸頭孢匹羅對革蘭陽性細菌活性最強。并且本品對腸桿菌科有極好的抗菌活性，絕大多數腸桿菌均對硫酸頭孢匹羅高度敏感，對腸道致病菌如沙門菌屬、志賀菌屬、結腸炎桿菌和霍亂弧菌也有極好的活性。此外，由于硫酸頭孢匹羅對細菌性腦膜炎致病菌有很好的殺菌活性，且對血腦屏障有穿透性，所以在治療腦膜炎感染中取得良好的療效。
1. 類似化合物(其他頭孢菌素類抗生素)和速尿等利尿劑并用時有增強腎損害作用的報道，并用時要注意檢查腎功能變化。如丙磺舒可影響腎小管對頭孢匹羅的轉運，從而延緩其排泄，增加其血漿濃度。
2. 其他相互作用：極少數接受頭孢匹羅治療的患者Coombs試驗可出現假陽性結果。治療期間用非酶法測定尿糖時可有假陽性結果，因此需使用酶法測定來明確有無糖尿。
3. 在用苦味酸鹽法測定肌酐時，硫酸頭孢匹羅可呈現強的肌酐樣反應。故建議使用酶法測定，以避免肌酐水平假性升高。若沒有酶法測定，則應在下一次頭孢匹羅給藥前立即抽取血樣，因為如果采用推薦劑量及給藥間隔，則此時的頭孢匹羅血清水平要低于其干擾界限。
硫酸頭孢匹羅靜注或肌注后的血藥濃度與劑量呈直線相關，分布半衰期為0.3h，消除半衰期為2.3h。在絕大多數組織和體液中的濃度都超過主要病原菌的MIC，而且有效濃度能維持12h以上。因此該藥可治療其它抗生素難以到達部位的各種難治性嚴重細菌感染。
臨床試驗發(fā)現。患者對于頭孢喹咪的耐受性良好。主要不良反應包括皮疹、瘙癢、腹瀉、過敏、注射后味覺改變、發(fā)熱、惡心、嘔吐、腸炎等。上述副作用在停藥后能夠迅速恢復。
生產方法
本發(fā)明采用微波輔助合成法合成頭孢匹羅硫酸氫鹽，具體步驟如下：（1）將7-氨基頭孢烷酸（2.72 g, 0.01 mol, 化合物I）與(Z)-S-2-苯并噻唑基-2-氨基-alpha-(甲氧亞氨基)-4-噻唑硫代乙酸酯（AEMA, 3.85 g, 0.011 mol, 化合物VII）均勻混合并研磨，隨后加入2,3-環(huán)戊烯并吡啶（2.3 g, 0.011 mol, 化合物IV）和濃硫酸（10.88 g, 98 wt%）。（2）依次進行微波反應：300 W反應1分鐘，450 W反應1分鐘，750 W反應2分鐘。（3）反應完成后，向殘留物中加入去離子水（29.92 g），混合后過濾，收集濾液并除去溶劑，得到白色固體。將所得固體在50°C下真空干燥4小時，最終獲得頭孢匹羅硫酸氫鹽（5.09 g, 產率99.0%, 純度≥99.9%）。
參考文獻：
[1] Patent: CN105646542, 2016, A. Location in patent: Paragraph 0027; 0040; 0041; 0042; 0043; 0044; 0045
硫酸頭孢匹羅
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