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- CAS號:
- 1397-89-3
- 英文名:
- Amphotericin B
- 英文別名:
- AMPHOTERICIN;AMBISOME;FUNGIZONE;ABELCET;fungilin;Apothecon;AMphotericin B (Abelcet);33-[(3-amino-3,6-dideoxy-beta-d-mannopyranosyl)oxy]-1,3,5,6,9,11,17,37-octahydroxy-15,16,18-trimethyl-13-oxo-14,39-dioxabicyclo[33.3.1]nonatriaconta-19,21,23,25,27,29,31-heptaene-36-carboxylic acid;(1R,3S,5R,6R,9R,11R,15S,16R,17R,18S,19E,21E,23E,25E,27E,29E,31E,33R,35S,36R,37S)-33-[(3-Amino-3,6-dideoxy-.beta.-D-mannopyranosyl)oxy]-1,3,5,6,9,11,17,37-octahydroxy-15,16,18-trimethyl-13-oxo-14,39-dioxabicyclo[33.3.1]nonatriaconta-19,21,23,25,27,29,31-heptaene-36-carboxylic acid;ns718
- 中文名:
- 二性霉素B
- 中文別名:
- 廬山霉素;兩性多烯;蘆山霉素;異性霉素;兩性霉素;多烯抗生素;節(jié)絲霉素B;兩性霉屬B;二性霉素B;兩性霉素乙
- CBNumber:
- CB00137543
- 分子式:
- C47H73NO17
- 分子量:
- 924.08
- MOL File:
- 1397-89-3.mol
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二性霉素B性質(zhì)、用途與生產(chǎn)工藝
兩性霉素B又稱廬山霉素，是從鏈霉菌(Streptomycesnodosus)的培養(yǎng)液中分離而得的一種多烯類抗真菌抗生素，與我國1974年自江西廬山土壤中分離出放線菌所產(chǎn)生的廬山霉素是相同物質(zhì)，對新型隱球酵母、皮炎芽酵母、巴西芽酵母、莢膜組織胞漿菌、申克氏側(cè)孢霉、白假絲酵母和若干諾卡氏菌等有顯著的抑菌作用。MIC一般為0.2～0.5μg/ ml。兩性霉素B的分子組成是一含7對共軛雙鍵的大環(huán)內(nèi)酯作配基與一個海藻糖胺(mycosamine)的去氧氨基己糖作糖基，以糖苷鍵連接而成，因結(jié)構(gòu)上有一氨基和一羧基，故為兩性物質(zhì)。外觀為黃色或橙黃色粉末，無臭或幾乎無臭、無味，有引濕性，在日光下易被破壞失效。在170℃以上逐漸分解，在37℃時不穩(wěn)定;。在二甲亞砜中溶解，在二甲基甲酰胺中微溶，在甲醇中極微溶解，在水、無水乙醇、氯仿或乙醚中不溶。在中性或酸性介質(zhì)中可形成鹽，其水溶性增高但抗菌活性會下降，其去氧膽酸鹽復(fù)合物為淡黃色粉末，能在水中形成膠狀溶液，可供注射用。
本品在干燥、避光、冷藏條件下能長期保持性能穩(wěn)定，但其水溶液在室溫下不宜超過24h，在4℃下也僅能保存一周。在pH6.0～7.5下抗菌作用最強，低pH下則減弱。其抑菌機制是能與真菌細胞膜上的麥角甾醇結(jié)合，導(dǎo)致細胞膜受損，通透性提高，細胞內(nèi)物質(zhì)外逸而死亡。細菌因其細胞膜上不含麥角甾醇成分，故無效。本品口服不易吸收，靜脈滴注后有效血濃度可維持24h以上。不易透過血腦屏障。
兩性霉素B幾乎對絕大部分真菌均有效，耐藥菌株少見，價格較低，這使其得以在臨床應(yīng)用40多年仍顯示出很高的實用價值，但因其明顯的腎毒性和輸注相關(guān)性毒性(如發(fā)熱、寒戰(zhàn)、惡心等)，兩性霉素B的推廣應(yīng)用受到了很大限制。為降低不良反應(yīng)，國外近年來開發(fā)了三種脂質(zhì)體劑型兩性霉素B：兩性霉素B脂質(zhì)體、兩性霉素B脂質(zhì)體復(fù)合物(ABLC)和兩性霉素B膠體分散劑(ABCD)。研究資料表明：此三種劑型藥物在保證抗真菌活性的同時，顯著減少了兩性霉素B的毒性，特別是明顯減少了腎毒性的發(fā)生率，既改善了患者的耐受性，又保證了藥物的療效。
兩性霉素B在霉菌的細胞膜內(nèi)與脂醇（真菌上的胞漿膜甾醇）結(jié)合而造成細胞膜通透性的改變，導(dǎo)致真菌細胞內(nèi)的成分，鉀離子及其他成分如氨基酸、蛋白質(zhì)等泄漏到膜外，破壞真菌正常代謝及抑制生長，細胞產(chǎn)生裂解而造成霉菌細胞死亡。由于細菌的細胞膜上并不含麥角甾醇，故此藥對細菌并無抑制或殺滅作用。而人和動物的細胞膜上，則以膽固醇為主要成分，膽固醇與兩性霉素B具有一定親和力，因此對人體會具一定毒性。
經(jīng)胃腸道吸收不良且不穩(wěn)定。開始治療時，每天靜脈滴注兩性霉素B 1～5mg，后逐步增加至每天0.65mg/kg時的血藥峰濃度為2～4mg/L。血消除半衰期約為24小時。蛋白結(jié)合率為91%～95%。本品在胸水、腹水和滑膜腔液中藥物濃度通常低于同期血藥濃度的一半，支氣管分泌物中藥物濃度亦低。本品在腎組織中濃度最高，依次為肝、脾、腎上腺、肺、甲狀腺、心、骨骼肌、胰腺等。本品在體內(nèi)經(jīng)腎臟緩慢排泄，每日約有給藥量的2%～5%以原型排出，7日內(nèi)自尿排出給藥量的40%。停藥后自尿中排泄至少持續(xù)7周，在堿性尿液中藥物排泄增多。本品不易為透析清除。
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兩性霉素B為深部真菌感染的首選藥，抗真菌譜廣。對隱球菌、球孢子菌、白色念珠菌、芽生菌等有抑制作用，高濃度時呈殺菌作用，是治療深部真菌感染的有效藥物。臨床主要適應(yīng)癥如下：
① 治療隱球菌病、北美芽生菌病、播散性念珠菌病、球孢子菌病、組織胞漿菌病。
② 治療根霉菌屬、犁頭霉菌屬、內(nèi)胞霉菌屬和蛙糞霉菌屬等所致的毛霉菌病。
③ 治療由申克孢子絲菌引起的孢子絲菌病。
④ 治療煙曲菌所致的曲菌病。
⑤ 外用制劑適用于著色真菌病、燒傷后皮膚真菌感染、呼吸道念珠菌、曲菌或隱球菌感染，真菌性角膜潰瘍。
1.靜滴過程中或靜滴后發(fā)生寒戰(zhàn)、高熱、嚴重頭痛、食欲不振、惡心、嘔吐，有時可出現(xiàn)血壓下降、眩暈等。
2.幾乎所有患者在療程中均可出現(xiàn)不同程度的腎功能損害，尿中可出現(xiàn)紅細胞、白細胞、蛋白和管型、血尿素氮和肌酐增高，肌酐清除率降低，也可引起腎小管性酸中毒。
3.低鉀血癥，由于尿中排出大量鉀離子所致。
4.血液系統(tǒng)毒性反應(yīng)有正常紅細胞性貧血，偶可有白細胞或血小板減少。
5.肝毒性，較少見，可致肝細胞壞死，急性肝功能衰竭亦有發(fā)生。
6.心血管系統(tǒng)反應(yīng)如靜滴過快時可引起心室顫動或心臟驟停。此外兩性霉素B所致的電解質(zhì)紊亂亦可導(dǎo)致心律失常的發(fā)生。本品靜滴時易發(fā)生血栓性靜脈炎。
7.神經(jīng)系統(tǒng)毒性反應(yīng)，鞘內(nèi)注射本品可引起嚴重頭痛、發(fā)熱、嘔吐、頸項強直、下肢疼痛及尿潴留等，嚴重者可發(fā)生下肢截癱等。
8.過敏性休克、皮疹等變態(tài)反應(yīng)偶有發(fā)生。
1、腎上腺皮質(zhì)激素，此類藥物在控制兩性霉素B的藥物不良反應(yīng)時可合用，但一般不推薦兩者同時應(yīng)用，因可加重兩性霉素B誘發(fā)的低鉀血癥。如需同用時則腎上腺皮質(zhì)激素宜用最小劑量和最短療程，并需監(jiān)測患者的血鉀濃度和心臟功能。
2、洋地黃苷，本品所致的低鉀血癥可增強潛在的洋地黃毒性。兩者同用時應(yīng)嚴密監(jiān)測血鉀濃度和心臟功能。
3、氟胞嘧啶與兩性霉素B具協(xié)同作用，但本品可增加細胞對前者的攝取并損害其經(jīng)腎排泄，從而增強氟胞嘧啶的毒性反應(yīng)。4.本品與吡咯類抗真菌藥如酮康唑、氟康唑、伊曲康唑等在體外具拮抗作用。
5、氨基糖苷類、抗腫瘤藥物、卷曲霉素、多黏菌素類、萬古霉素等腎毒性藥物與本品同用時可增強其腎毒性。
6、骨髓抑制劑、放射治療等可加重患者貧血，與兩性霉素B合用時宜減少其劑量。
7、本品誘發(fā)的低鉀血癥可加強神經(jīng)肌肉阻斷藥的作用，兩者同用時需監(jiān)測血鉀濃度。
8、應(yīng)用尿液堿化藥可增強本品的排泄，并防止或減少腎小管酸中毒發(fā)生的可能。
兩性霉素B脂質(zhì)體的有效成分為兩性霉素B，其膽固醇成分可增強藥物的穩(wěn)定性，使兩性霉素B盡可能在疏水層中保留最大的含量，降低與人體細胞膜中膽固醇的結(jié)合而增強對真菌細胞麥角固醇的結(jié)合，從而發(fā)揮兩性霉素B的最大殺菌能力。 其作用機制同兩性霉素B，都是通過與真菌細胞膜上的固醇(主要為麥角固醇)結(jié)合，使膜通透性增加，細胞內(nèi)重要物質(zhì)(如鉀離子、核苷酸和氨基酸等)外漏，導(dǎo)致真菌細胞死亡。
兩性霉素B脂質(zhì)體目前主要有三種劑型：
(1)兩性霉素B脂質(zhì)復(fù)合體(用脂質(zhì)體與兩性霉素B交織而成)。
(2)兩性霉素B脂體 (用脂質(zhì)體將兩性霉素B包裹而成)。
(3)兩性霉素B膠質(zhì)分散體 (用硫酸膽固醇與等量的兩性霉素B混合包裹而成)。
這些脂類制劑在體內(nèi)多分布于網(wǎng)狀內(nèi)皮組織(如肝、脾和肺組織)中，減少了藥物在腎組織中的分布，從而降低了兩性霉素B的腎毒性。此外，血肌酸酐值升高、低鉀血癥亦少見，與靜脈滴注有關(guān)的毒性反應(yīng)也明顯低于兩性霉素B。因此，兩性霉素B脂質(zhì)體既保留了兩性霉素B 的高度抗菌活性，又降低了其毒性。
本品對新型隱球菌、白念珠菌、熱帶念珠菌、酵母菌、曲霉菌、球孢子菌、組織胞漿菌、皮炎芽生菌、巴西芽生菌、孢子絲菌等有良好抗菌作用;但對細菌、立克次體和病毒等無活性。部分曲菌屬對本藥耐藥;皮膚和毛發(fā)癬菌則大多耐藥。
化學(xué)性質(zhì)
淡黃色至橙黃色針狀結(jié)晶或粉末。不溶于水、乙醇，溶于酸性DMF、DMSO，微溶于DMF、酸性或堿性含水低級醇。無臭，幾乎無味。易被光、熱和酸破壞。
用途
該品對多種真菌感染，如對新型隱球菌、白色念珠菌、莢膜組織胞漿菌、皮炎牙生菌、申克氏孢子絲菌、毛霉菌和粗球孢子菌等均有強大的抑制作用或殺滅作用。該品主要用于深部真菌病的首選藥。
用途
兩性霉素B是一種多烯類抗真菌藥物。本品與真菌細胞膜上的甾醇結(jié)合，損傷膜的通透性，導(dǎo)致菌細胞內(nèi)鉀離子、核苷酸、氨基酸等外漏，破壞正常代謝而起抑菌作用。
生產(chǎn)方法
用節(jié)鏈霉菌菌株為菌種，在含有碳水化合物和有機氮源的液體培養(yǎng)基中進行通氣深層發(fā)酵，當(dāng)達到相當(dāng)效價單位后，由發(fā)酵液中提取兩性霉素。兩性霉素含有A、B兩種成分，A成分毒性小，抗真菌作用微弱，不用于臨床，B成分的作用強，稱兩性霉素B。
類別
有毒物品
毒性分級
劇毒
急性毒性
靜脈-大鼠LD50: 11.3 毫克/公斤; 腹腔-小鼠LD50: 27.74 毫克/公斤
可燃性危險特性
可燃; 受熱產(chǎn)生有毒氮氧化物煙霧
儲運特性
庫房通風(fēng)低溫干燥
滅火劑
干粉、泡沫、砂土、二氧化碳
二性霉素B
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