伏硫西汀性質(zhì)、用途與生產(chǎn)工藝
氫溴酸沃替西汀是由日本武田及丹麥靈北共同研發(fā)的一種新型雙芳基硫烷基胺類抗抑郁藥，用于抑郁癥及焦慮癥的治療，2013年9月，獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，商品名Brintellix，用于成人重度抑郁癥的治療，同年10月，沃替西汀的上市許可申請(qǐng)（MAA）獲得了歐洲藥品管理局（EMA）人用醫(yī)藥產(chǎn)品委員會(huì)（CHMP）的積極意見，CHMP建議批準(zhǔn)Brintellix用于重度抑郁癥（MDD）成人患者的治療，2013年12月，EMA歐盟委員會(huì)授予沃替西汀在整個(gè)歐盟的銷售權(quán)，沃替西汀上市規(guī)格有四個(gè)：5mg，10mg，15mg，20mg。目前氫溴酸沃替西汀已在多個(gè)國(guó)家提交了上市申請(qǐng)，未在我國(guó)上市。
氫溴酸沃替西汀被認(rèn)為是一種新型多模型抗抑郁藥物，體外研究顯示其可拮抗5-HT3、5-HT7及5-HT1D受體，激活5-HT1A受體，部分激活5-HT1B受體及抑制5-HT的轉(zhuǎn)運(yùn)。
沃替西?。╲ortioxetine）是Lundbeck開發(fā)的又一抗抑郁藥物，旨在取代專利到期藥物西酞普蘭。
有關(guān)治療抑郁藥氫溴酸沃替西汀的藥理作用，適應(yīng)癥，藥物相互作用，合成方法等信息由Chemicalbook的瑤瑤編輯整理。
沃替西汀是一種主要活性成分為沃替西汀氫溴酸鹽的口服立即釋放片，它是一種抗抑郁劑。沃替西汀氫溴酸鹽是一種略帶微黃的白色粉末，微溶于水。不同規(guī)格劑量的片劑。每片沃替西汀所含沃替西汀氫溴酸鹽6.335mg、12.71mg、19.065mg、或者25.42mg分別相當(dāng)于沃替西汀的量為5mg、10mg、15mg和20mg 。沃替西汀片中非活性成分包括甘露醇，微晶纖維素，羥丙基纖維素，羧甲基淀粉鈉，硬脂酸鎂和由羥丙甲纖維素，二氧化鈦，聚乙二醇400，三氧化二鐵和氧化鐵黃組成的薄膜包衣。
伏硫西汀是多種作用機(jī)制的抗抑郁藥，不僅對(duì)5-HT 轉(zhuǎn)運(yùn)體起作用，而且對(duì)多種5-HT 受體發(fā)揮作用。該藥物與5-HT 轉(zhuǎn)運(yùn)體(SERT) 具有高親和力（ki=1.6 nmol?L-1），而其與去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運(yùn)體（ki=113 nmol?L-1）和多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體（ki=1 000nmol?L-1）親和力較低或可以忽略不計(jì)。與此同時(shí)，其可以結(jié)合多種5-HT 受體，與5-HT1A、5-HT3、5-HT1D、5-HT7 和5-HT1B 的ki 分別為15、3.7、54、19 和33 nmol?L-1，是5-HT1A 激動(dòng)劑、5-HT1B部分激動(dòng)劑，并且拮抗5-HT1D、5-HT7 及5-HT3。伏硫西汀通過與相應(yīng)轉(zhuǎn)運(yùn)體和受體結(jié)合，可以發(fā)揮多種藥理作用。
1. 沃替西汀與5-HT受體親和力高，與度洛西汀相比，沃替西汀能高選擇性的作用于5-HT3、5-HT1A、5-HT 7、5-HT1D和5-HT1B受體，在調(diào)節(jié)情緒的同時(shí)，劑量較小，一天一次給藥方案簡(jiǎn)單，提高患者依從性，藥物相互作用少，選擇性高，副作用少。
2. 沃替西汀為新型抗抑郁藥，被認(rèn)為是單相情感障礙研究最成功的藥物，研究結(jié)果顯示：與安慰劑相比，沃替西汀可有效抗抑郁，能大幅度提高5-HTT占有率，安全性與文拉法辛相似，不良反應(yīng)發(fā)生率低于度洛西汀，更安全，另有一項(xiàng)臨床研究顯示，沃替西汀能有效降低患者治療后復(fù)發(fā)的可能性。
3. 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，沃替西汀對(duì)抗抑郁活性的行為分析預(yù)測(cè)有顯著療效。在多個(gè)大鼠抗焦慮模型中，與其他已知的抗抑郁藥相比，沃替西汀抗焦慮活性更高，對(duì)帕羅西汀和度洛西汀無(wú)效的焦慮狀態(tài)仍有抗焦慮效果。
綜上所述，與其他抗抑郁藥相比，沃替西汀療效高，不良反應(yīng)少，臨床優(yōu)勢(shì)較為明顯。
Vortioxetine (Lu AA21004) HBr是一種5-羥色胺抑制劑，抑制5-HT1A， 5-HT1B， 5-HT3A， 5-HT7受體和SERT，IC50分別為15 nM， 33 nM， 3.7 nM， 19 nM和1.6 nM。
Lu-AA21004 抑制重組人類CYP1A2, CYP2C9, CYP2D6 和CYP3A4，IC50分別為40 μM, 39 μM, 9.8 μM 和10 μM。 Lu AA21004是h5-HT1B受體激動(dòng)劑，EC50為460 nM，全細(xì)胞檢測(cè)中內(nèi)在活性為22%。在體外全細(xì)胞cAMP檢測(cè)中，Lu AA21004結(jié)合到r5-HT7受體上，K
i 為200 nM，Lu AA21004是r5-HT7受體的一種功能性拮抗劑，IC50為2μM。
Lu-AA21004 處理大鼠的肝臟清除力及口服生物有效性分別為7.1(L/h)/kg 和 16%。Lu-AA21004 按2.5 mg/kg, 5 mg/kg, 或 10 mg/kg劑量皮下注射到清醒大鼠腹側(cè)的海馬區(qū)，增強(qiáng)細(xì)胞外5-HT的水平。Lu-AA21004 按5 mg/kg或 10 mg/kg 劑量處理內(nèi)側(cè)前額葉皮層（mPFC）3天后，顯著提高5-HT的基礎(chǔ)水平。 Lu AA21004影響大鼠的Bezold-Jarisch反射，這種作用存在劑量依賴性，抑制短暫的心動(dòng)過緩，ED50為0.11 mg/kg。Lu AA21004按2.5-10.0 mg/kg劑量皮下注射到大鼠的內(nèi)側(cè)前額葉皮層和腹側(cè)海馬區(qū)，提高細(xì)胞外5-HT, DA, 和 NA的水平。Lu AA21004按5 mg/kg劑量皮下注射到大鼠的腹側(cè)海馬區(qū)，提高細(xì)胞外5-HT水平 (200%)。 Lu AA21004(10 mg/kg)顯著降低大鼠的痛覺。Lu AA21004按5 和10 mg/kg劑量注射20分鐘后，提高 ACh 的水平，分別提高到224% 和 204%。
多模式的抗抑郁藥劑
伏硫西汀
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